Profilaxia da Tromboembolia Venosa no Paciente Clínico: 2° CURSO NACIONAL DE CIRCULAÇÃO PULMONAR 26 e 27 de junho de 2009 São Paulo Prof(a) Dra. Ana Thereza Rocha Prof. Colaboradora do Serviço de Pneumologia do HUPES – UFBA Pneumologista, Intensivista e Mestre em Pesquisa Clínica, Duke University, NC, EUA Doutora em Medicina e Saúde - UFBA Conflito de Interesses: Consultora para a Sanofi-Aventis

Epidemiologia da TEV Dados de autópsia Autor Anos Mortes Necropsias TEV TEP TEP fatal (ano) n n (%) n (%) n (%) n (%) Maffei 1969-76 - 998 - 166 (16,6) 38 (3,7) (1980) Lindblad 1957 782 767 (98,0) 263 (34,3) 162 (21,0) 68 (8,9) (1991) 1964 1134 1117 (98,5) 350 (31,3) 250 (22,4) 93 (8,3) 1975 1469 1412 (96,1) 496 (35,1) 345 (24,4) 83 (5,9) 1987 1293 994 (76,9) 345 (34,7) 260 (26,1) 93 (9,4) Golin (2002) 1972-95 40.998 16.466 (40) - 782 (4,7) 533 (3,2) Yoo 1979-98 9591 4813 (50,2) - 512 (10,6) 212 (4,4) (2003)

TEV – Doenças associadas a TEV Dados de autópsia Autor Doença associada Maffei, 1980 Golin, 2002 (%) (%) Cardiovascular 43,3 65,0 Infecção 15,7 27,0 Neoplasia 15,7 18,0 DPOC 4,2 17,0 Pós-operatório 29,6 24,0

Venous Thromboembolism in the Outpatient Setting Desenho Retrospectivo (Worcester), 500 mil habitantes 1999, 2001 e 2003 Objetivos Incidência de TEV Fatores de risco Local do diagnóstico Spencer FA et al. Arch Intern Med 2007; 167:1471-75 4

1,3 casos/1.000 habitantes/ano FR para TEV Resultados 1,3 casos/1.000 habitantes/ano Fatores de risco N % Câncer 567 29,9 Infecção 493 26,0 Cateter central 350 18,4 TEV prévio 329 17,4 UTI 312 16,4 ICC 141 7,4 Spencer FA et al. Arch Intern Med 2007; 167:1471-75 5

Diagnóstico de TEV Resultados Local do Dx de TEV N % Hospitalar 498 26,3 Ambulatorial 1399 73,7 Característica N % TEV ambulatorial 1399 73,7 Internação < 3 m 838 59,9 Clínica 515 36,8 Cirúrgica 323 23,1 Internação < 1 mês 561 67,0 Spencer FA et al. Arch Intern Med 2007; 167:1471-75 6

Como está a profilaxia do TEV no Brasil e no mundo? 7

N = 208 (92%) candidatos potenciais a profilaxia Inadequação da Utilização de Profilaxia para TEV em Hospitais de Salvador 2 privados 2 públicos 2 c/residência 2 s/residência Corte-transversal durante 1 dia em 4 hospitais de Salvador - Bahia em 4-2005 N = 208 (92%) candidatos potenciais a profilaxia Excluídos: 18 por anticoagulação sistêmica ou Dx de TEV N = 226 pacientes clínicos 96 Sem Profilaxia 46% 112 Com Profilaxia 54% Rocha, AT e cols. Rev Assoc Med Bras. 2006; 52(6): 441-446

Diferenças na adequação de profilaxia Resultados Diferenças na adequação de profilaxia Hospitais privados e públicos: 51% vs. 49%, p = 0,39 O uso de HBPM foi adequado em 79% dos casos, enquanto que o uso de HNF foi apropriado em apenas 20% dos casos Nos candidatos a profilaxia de acordo com as recomendações da Diretriz Brasileira para Profilaxia de TEV em Pacientes Clínicos a adequação foi de apenas 33% (70/208) Rocha, AT e cols. Rev Assoc Med Bras. 2006; 52(6): 441-446

Avaliação precária do risco!!! IMPROVE International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism 12.515 pacientes em 11 países, sendo 605 no Brasil2 SP: Hospital A. Einstein, H. Geral do Grajaú e H. Dante Pazzanese No Brasil em relação ao mundo houve: menos pacientes com 3 a 4 FR (20% vs. 29%, p < 0,001) mais pacientes sem nenhum FR (14% vs. 7%, p < 0,001) Avaliação precária do risco!!! Proporção de pacientes em uso de profilaxia foi significantemente menor do que no mundo (36% vs. 51%) 1Tapson VF. Et al. IMPROVE. Chest, 2007 Sep;132(3):936-45 2De Luca. Congresso Brasileiro da SBPT, Fortaleza 2006

ENDORSE 32 países - 358 hospitais 68.183 pacientes avaliados A Global Observational Study of Venous Thromboembolism Risk and Prophylaxis in the Acute Care Hospital Setting 32 países - 358 hospitais 68.183 pacientes avaliados Cohen et al. for the ENDORSE investigators. Lancet 2008; 371(9610):387-394 11

ENDORSE no Brazil Santos Curitiba Sorocaba Belo Horizonte Recife Pelotas Sao Paulo Rio de Janeiro (3) Salvador (2) Abstract - American Thoracic Society Meeting – Toronto 2008

ENDORSE no Brasil Pacientes em risco e recebendo profilaxia Geral 56 % em risco para TEV 51 % recebendo profilaxia Por critérios do ACCP 7 Por grupo 46% em risco para TEV Clínicos ( n= 655 ) 59% recebendo profilaxia 66% em risco para TEV 46% recebendo profilaxia Cirúrgicos ( n= 640 ) 13

ENDORSE Pacientes em risco, recebendo profilaxia, por país UK Algeria Brazil India Australia Bulgaria Egypt Colombia France Germany Greece Hungary Ireland Kuwait Mexico Pakistan Poland Spain Portugal Romania Russia Slovakia Thailand Tunisia Turkey UAE USA Bangladesh Czech Rep Saudi Arabia Switzerland Venezuela 50% receberam profilaxia para TEV

Utilização de profilaxia, por doença ENDORSE Utilização de profilaxia, por doença  Cirúrgicos  Clínicos 88 82 66 59 47 ATQ / ATJ Fratura de quadril Gástrica Cólon Urológica 45 41 40 25 Doença Respiratória Aguda ICC Infecção Pulmonar AVCI 50 75 100 % 15

Existem recomendações de como avaliar o risco de TEV em pacientes clínicos e de como usar profilaxia adequadamente? 16

CHEST, JUNE 2008;133:385S-453S 8ª ACCP

Indicação de Profilaxia do TEV ACCP 8 Pacientes Clínicos: Recomendamos a profilaxia com HBPM, HNF ou fondaparina em pacientes clínicos admitidos por ICC ou DRG, ou naqueles restritos ao leito e que apresentam um ou mais fatores de risco adicionais para TEV, incluindo câncer ativo, TEV prévio, sepse, doença neurológica aguda ou DII (Grau 1A) Pacientes de UTI: Recomendamos avaliação rotineira do risco de TEV e profilaxia para a maioria dos pacientes admitidos em UTI (Grau 1A). Para pacientes de UTI com altíssimo risco, optar por HBPM (Grau 1A) (doses não especificadas) Geerts et al. CHEST 2008; 133:381S–453S

Rocha, AT et al. Vascular Health and Risk Management 2007:3(4)533-53 Diretriz Brasileira para Profilaxia de Tromboembolismo Venoso no Paciente Clínico AMB Projeto Diretrizes da AMB www.projetodiretrizes.org.br 2006 - Volume IV, partes I, II e III Rocha, AT et al. Vascular Health and Risk Management 2007:3(4)533-53

Como devemos fazer a profilaxia do TEV segundo a Diretriz Brasileira?

Fatores de Risco para TEV Idade Mobilidade reduzida Trombofilias História prévia de TEV Insuf. vascular periférica/varizes Obesidade Gravidez, pós-parto TRH e CCH ICC IAM AVCI e AVCH Paresia /paralisia Tabagismo* D. reumatológicas ativas D. inflamatória intestinal D. respiratórias (Insuf. resp., DPOC, pneumonia) Infecções Síndrome nefrótica Câncer, QT e HT UTI Cateteres (CVC, SG e HD) 21

Balanço entre a Eficácia e a Segurança Tromboembolismo Venoso Hemorragia Importante AVCI - AVCH Câncer, QTx CVC e Swan-Ganz Doença inflamatória intestinal Doença respiratória grave Doença reumática ativa Gravidez e pós-parto História prévia de TEV IAM, ICC classe III ou IV Idade 55 anos SN UTI Obesidade, varizes, etc... AVCI – AVCH Sangramento ativo Úlcera péptica ativa HAS não controlada Coagulopatia Alergia ou plaquetopenia por heparina Insuficiência renal Cirurgia craniana ou ocular < 2s Coleta de LCR < 24 h Paciente Hospitalizado

Algoritmo – Risco de TEV no Paciente Clínico Diretriz Brasileira de Profilaxia de TEV no Paciente Clínico (www.projetodiretrizes.org.br)

Algoritmo O risco de TEV deve ser considerado em TODOS os pacientes hospitalizados

Hospitalização + mobilidade reduzida† + idade 40 anos * Sim † Pelo menos metade do dia deitado ou sentado à beira do leito (excluído período de sono) * Pacientes com idade  40 anos foram aqueles incluídos nos ECCRs. Entretanto, pacientes  40 anos, mas com fatores de risco adicionais, podem se beneficiar de profilaxia

Hospitalização + mobilidade reduzida† + idade 40 anos * Deambular e avaliar em 2 d Sim

Hospitalização + mobilidade reduzida† + idade 40 anos * Deambular e avaliar em 2 d Sim Algum dos FR? AVC‡ Câncer Cateteres centrais e Swan-Ganz Doença inflamatória intestinal Doença respiratória grave Doença reumática ativa Gravidez e pós-parto História prévia de TEV IAM ICC classe III ou IV Idade 55 anos Infecção Insuficiência arterial Internação em UTI Obesidade Paresia/Paralisia MMII Quimioterapia/hormonoterapia Reposição hormonal/CCH Síndrome nefrótica Trombofilias Varizes/Insuficiência venosa crônica Sim Não

Hospitalização + mobilidade reduzida† + idade 40 anos * Deambular e avaliar em 2 d Sim Algum dos FR? AVC‡ Câncer Cateteres centrais e Swan-Ganz Doença inflamatória intestinal Doença respiratória grave Doença reumática ativa Gravidez e pós-parto História prévia de TEV IAM ICC classe III ou IV Idade 55 anos Infecção Insuficiência arterial Internação em UTI Obesidade Paresia/Paralisia MMII Quimioterapia/hormonoterapia Reposição hormonal/CCH Síndrome nefrótica Trombofilias Varizes/Insuficiência venosa crônica Deambular e avaliar em 2 d Sim Não

Hospitalização + mobilidade reduzida† + idade 40 anos * Deambular e avaliar em 2 d Sim Algum dos FR? AVC‡ Câncer Cateteres centrais e Swan-Ganz Doença inflamatória intestinal Doença respiratória grave Doença reumática ativa Gravidez e pós-parto História prévia de TEV IAM ICC classe III ou IV Idade 55 anos Infecção Insuficiência arterial Internação em UTI Obesidade Paresia/Paralisia MMII Quimioterapia/hormonoterapia Reposição hormonal/CCH Síndrome nefrótica Trombofilias Varizes/Insuficiência venosa crônica Deambular e avaliar em 2 d Sim Não Sim Não Alguma contra-indicação?

Contra-indicações ao uso de heparina Sangramento ativo Úlcera péptica ativa HAS não controlada (> 180 X 110 mm Hg) Coagulopatia (plaquetopenia ou INR> 1,5) Alergia ou plaquetopenia por heparina Insuficiência renal (clearence < 30 mL/min) Cirurgia craniana ou ocular < 2 sem Coleta de LCR < 24 h

Hospitalização + mobilidade reduzida† + idade 40 anos * Deambular e avaliar em 2 d Sim Algum dos FR? AVC‡ Câncer Cateteres centrais e Swan-Ganz Doença inflamatória intestinal Doença respiratória grave Doença reumática ativa Gravidez e pós-parto História prévia de TEV IAM ICC classe III ou IV Idade 55 anos Infecção Insuficiência arterial Internação em UTI Obesidade Paresia/Paralisia MMII Quimioterapia/hormonoterapia Reposição hormonal/CCH Síndrome nefrótica Trombofilias Varizes/Insuficiência venosa crônica Deambular e avaliar em 2 d Sim Não Sim Métodos físicos e reavaliar em 2 d Não Alguma contra-indicação?

Hospitalização + mobilidade reduzida† + idade 40 anos * Deambular e avaliar em 2 d Sim Algum dos FR? AVC‡ Câncer Cateteres centrais e Swan-Ganz Doença inflamatória intestinal Doença respiratória grave Doença reumática ativa Gravidez e pós-parto História prévia de TEV IAM ICC classe III ou IV Idade 55 anos Infecção Insuficiência arterial Internação em UTI Obesidade Paresia/Paralisia MMII Quimioterapia/hormonoterapia Reposição hormonal/CCH Síndrome nefrótica Trombofilias Varizes/Insuficiência venosa crônica Deambular e avaliar em 2 d Métodos físicos e reavaliar em 2 d Sim Não Sim Não Alguma contra-indicação? Profilaxia farmacológica indicada

Quando indicada, como a profilaxia para TEV em pacientes clínicos deve ser feita? E por quanto tempo deve ser mantida?

TEV – Profilaxia Heparina profilática em pacientes clínicos hospitalizados Meta-análise com 36 estudos (até 7/2006) HNF vs placebo ↓ risco de TVP e TEP RR= 0,33 (0,26 – 0,42) e 0,64 (0,50 – 0,82) HBPM vs placebo RR= 0,56 (0,45 – 0,70) e 0,37 (0,21 – 0,64) Wein et al. Arch Intern Med. 2007;167(14):1476-1486

Wein et al. Arch Intern Med. 2007;167(14):1476-1486 TEV – HBPM vs HNF TVP Harenberg, 1990 0,70 (0,16 – 3,03) Turpie, 1992 0,29 (0,10 – 0,81) Dumas, 1994 0,74 (0,38 – 1,43) Bergman e Neuhart, 0,94 (0,39 – 2,26) 1996 Harenberg, 1996 2,89 (0,30 – 27,7) Lechler, 1996 0,25 (0,03 – 2,23) Hilborn, 2002 0,55 (0,31 – 0,98) Kleber, 2003 0,77 (0,43 – 1,38) Diener, 2006 0,76 (0,42 – 1,38) Geral 0,68 (0,52 – 0,88) HBPM HNF OR (CI 95%) -1 1 10 Wein et al. Arch Intern Med. 2007;167(14):1476-1486 35

TEV – Profilaxia Heparina profilática em pacientes clínicos hospitalizados HNF vs. Placebo 5000U de 8-8h é mais efetiva que 5000U de 12-12h RR = 0.27; 95% CI, 0.20-0.36 RR = 0.52; 95% CI 0.28-0.96) Wein et al. Arch Intern Med. 2007;167(14):1476-1486

Principais estudos sobre profilaxia em pacientes clínicos Estudo Heparina Dose Tempo PRIME HNF vs Enoxa 5.000 8/8 vs 40 1x 7 dias PRINCE HNF vs Enoxa 5.000 8/8 vs 40 1x 102 dias Harenberg HNF vs Nadro 5.000 8/8 vs alta 1x 8-11 dias MEDENOX Enoxa vs placebo 40 e 20 1 x 104 dias PREVENT Dalte vs placebo 5.000 1 x 14 dias ARTEMIS Fondaparinux vs plac 2.5mg 1 x 6-14 dias

EXCLAIM Critério de inclusão Idade  40 anos Imobilização recente ( 3 dias) Doença clínica aguda ICC CF III/IV Insuficiência respiratória aguda Outras: AVCI, Infecção sem sepse, Câncer em atividade Mobilidade nível 1 (restrição total no leito) Mobilidade nível 2 (vai até o banheiro) + 75 a, CA ou TEV prévio ou XXI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis – Genebra 7/2007 38

R EXCLAIM Desenho do estudo 10 + 4 US obrigatório Enoxaparina 40 mg SC 1X Placebo 38 ± 4 Dia Seguimento Fase aberta Duplo cego 180 ± 10 R Enoxaparina 40 mg SC 1X / 28  4 ( n = 2013) / 28  4 39

Imobilidade nível 2 + Idade >75a ou Hx TEV ou Câncer Estudo EXCLAIM Eficácia Período de tratamento Seguimento Enoxaparina: TVP= 2,8% Enoxaparina 40 mg SC 1X P <0,01 RRR 44% Placebo: TVP= 4,9% NNT = 46 Imobilidade nível 1 Ou Imobilidade nível 2 + Idade >75a ou Hx TEV ou Câncer XXI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis – Genebra 7/2007

Estudo EXCLAIM Segurança Seguimento Período de tratamento Enoxaparina: Sangramento = 5,7% Enoxaparina 40 mg SC 1X P <0,01 NNH = 224 Placebo: Sangramento = 3,8% Grave* Placebo Enoxaparina P 0,1% 0,6% 0,0192 XXI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis – Genebra 7/2007

RESUMO da Profilaxia de TEV Doses no paciente clínico Heparina Dose SC Doses diárias HNF 5.000 UI 3X Enoxaparina 40 mg 1X Dalteparina 5.000 UI 1X Nadroparina < 70 kg: 0,4 mL 1X ≥ 70 kg: 0,6 mL Alternativa MECG ou CPI Manter no mínimo por 104 dias

Obrigada! anatrocha@alumni.duke.edu