Maria Luiza Garcia Rosa Sandra Costa Fonseca UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE Estudos de Testes diagnósticos Gisele Caldas Maria Luiza Garcia Rosa Sandra Costa Fonseca 1

Revendo conceitos...

DOENÇA (diagnosticada pelo padrão-ouro) Avaliação do desempenho de um teste diagnóstico Possíveis Resultados de um Teste Diagnóstico para Identificar status Doença DOENÇA (diagnosticada pelo padrão-ouro) TESTE PRESENTE AUSENTE TOTAL + a Verdadeiro positivo b Falso positivo a + b - c negativo d Verdadeiro negativo c + d a + c b + d a + b + c + d

De onde vem esta informação? Que tipo de artigo científico dá conta deste conhecimento? Estudos de teste diagnóstico – como são feitos? Como se mede a acurácia?

Estudos de teste diagnóstico População selecionada pacientes com e sem a doença doentes – espectro variado Padrão-ouro Teste consagrado com boa sensibilidade (SE) e especificidade (SP) Ou em estudo de seguimento (coorte) incidência de uma doença (desfecho) Teste diagnóstico Aplicado a toda população Comparação cegada com padrão-ouro

Aldous SJ et al, A New Improved Accelerated Diagnostic Protocol Safely Identifies Low-risk Patients With Chest Pain in the Emergency Department. Acad Emerg Med 2012; 19:510–516. Objectives: To assess whether the accelerated diagnostic protocol (ADP) studied in the Asia Pacific Evaluation of Chest Pain Trial (ASPECT) could be optimized to effectively risk stratify patients with symptoms suggestive of acute coronary syndrome (ACS) and allow early discharge of very-low-risk patients. Methods: Patients presenting to the emergency department (ED) with chest pain were prospectively enrolled between November 2007 and April 2010. Blood samples were analyzed at 0 and 2 hours postpresentation with a point-of-care multimarker panel (POC-MMP; troponin I [TnI], creatine kinase myocardial band [CKMB] isoenzyme fraction, and myoglobin) and a high-sensitivity cardiac troponin T assay (hsTnT). Patients received standard care. The original ADP (Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI] risk score = 0, no ischemic electrocardiogram [ECG] changes, and the multimarker panel negative) was compared with an ADP using the point of care TnI only, hsTnT only, or TIMI risk score = 0 to 1. Primary outcome was ACS within 30 days.

Avaliação do desempenho do multimarker panel o teste identifica a PRESENÇA de ACS? (diagnóstico em até 30 dias) ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada multimarker panel multimarker panel ACS PRESENTE AUSENTE + Verdadeiro positivo Falso positivo - Falso negativo Verdadeiro negativo Total 1000

Avaliação do desempenho do multimarker panel o teste identifica a PRESENÇA de ACS? (diagnóstico em até 30 dias) ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada multimarker panel multimarker panel ACS PRESENTE AUSENTE + 801 Verdadeiro positivo Falso positivo - 199 Falso negativo Verdadeiro negativo Total 1000 Sensibilidade= 801/1000=80,1%

ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada multimarker panel Avaliação do desempenho do multimarker panel o teste identifica a AUSÊNCIA de ACS? (diagnóstico em até 30 dias) ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada multimarker panel multimarker panel PRESENTE AUSENTE + 993 Verdadeiro positivo Falso positivo - 7 Falso negativo Verdadeiro negativo Total 1000

ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada multimarker panel Avaliação do desempenho do multimarker panel o teste identifica a AUSÊNCIA de ACS? (diagnóstico em até 30 dias) ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada multimarker panel multimarker panel PRESENTE AUSENTE + 993 Verdadeiro positivo 458 Falso positivo - 7 Falso negativo 542 Verdadeiro negativo Total 1000 Especificidade= 542/1000=54,2%

Aplicando os conceitos na clínica...

Interpretando o resultado do teste na prática clínica Diante de um resultado multimarker panel positivo: Que elementos devo levar em conta? Fatores de risco estão presentes? Qual a probabilidade de uma pessoa com o perfil dessa paciente ter ACS? Ou seja, em uma população com as mesmas características, qual seria a prevalência de ACS?

VALOR PREDITIVO Quanto mais sensível o teste, melhor seu VPN isto é, maior a segurança de que um paciente com resultado negativo não tenha a doença. Quanto mais específico o teste, maior seu VPP, ou seja, maior a segurança de que um indivíduo com resultado positivo tenha a doença. Quanto maior a prevalência da doença, maior o VPP e menor o VPN. Quanto menor a prevalência da doença, maior o VPN e menor o VPP.

VALOR PREDITIVO POSITIVO Depende das características do teste (PRINCIPALMENTE ESPECIFICIDADE) e da PREVALÊNCIA da doença na população. Probabilidade pré-teste: É a prevalência da doença no grupo em questão. Exprime a probabilidade de haver a doença, antes de se fazer o teste (pode ser atribuída pelo médico). Probabilidade pós-teste: É o valor preditivo. É a proporção de verdadeiros positivos entre todos os indivíduos com teste positivo. VP/VP+FP Expressa a probabilidade de um paciente com o teste positivo ter a doença

Interpretando o resultado do teste na prática clínica Qual a probabilidade de um resultado positivo pertencer realmente a um paciente doente? TESTE PRESENTE AUSENTE TOTAL + a Verdadeiro positivo b Falso positivo a + b Testes + - c negativo d Verdadeiro negativo c + d VPP=a/a+b

Situação 1: o paciente tem queixa de angina, é mulher e não tem fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência nesse perfil é em torno de 2%, você atribui ao paciente esta probabilidade pré-teste: Qual a probabilidade de um resultado positivo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE e 54,2% de SP=>1-SP=45,8) TESTE PRESENTE AUSENTE + 160 Verdadeiro positivo 4488 Falso positivo 4648 - 4 negativo 2626 Verdadeiro negativo VPP=160/4648= =3,4% TOTAL 200 9800

Relação da prevalência, VPP e VPN ND T+ VP FP T- FN VN Prevalência ↓=25% Sensibilidade=50% Especificidade=50% VPP↓<50% VPN↑>50%

Situação 2: o paciente tem queixa de angina, é homem com fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência nesse perfil é em torno de 99%, você atribui ao paciente esta probabilidade pré-teste: Qual a probabilidade de um resultado positivo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE e 54,2% de SP=>1-SP=45,8) TESTE PRESENTE AUSENTE + 7930 Verdadeiro positivo 45 Falso positivo 7975 - 4 negativo 2626 Verdadeiro negativo VPP=7930/7975= 99,4% TOTAL 9900 100

Relação da prevalência, VPP e VPN ND T+ VP FP T- FN VN Prevalencia ↑ =75% Sensibilidade=50% Especificidade=50% VPP ↑ >50% VPN ↓ <50%

Interpretando o resultado do teste na prática clínica Qual a probabilidade de um resultado negativo pertencer realmente a um paciente sadio?

VALOR PREDITIVO NEGATIVO Depende das características do teste (PRINCIPALMENTE SENSIBILIDADE) e da PREVALÊNCIA da doença na população. Probabilidade pré-teste: É a prevalência da doença no grupo em questão. Exprime a probabilidade de NÃO HAVER a doença, antes de se fazer o teste (pode ser atribuída pelo médico). Probabilidade pós-teste: É o valor preditivo. É a proporção de verdadeiros NEGATIVOS entre todos os indivíduos com teste negativo. VN/VN+FN Expressa a probabilidade de um paciente com o teste negativo não ter a doença

Interpretando o resultado do teste na prática clínica PRESENTE AUSENTE TOTAL + a Verdadeiro positivo b Falso positivo a + b - c negativo d Verdadeiro negativo c + d Testes negativos

Situação 1: o paciente tem queixa de angina, é mulher e não tem fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência nesse perfil é em torno de 2%, você atribui ao paciente esta probabilidade pré-teste: Qual a probabilidade de um resultado negativo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE =>1-ES=19,9 e 54,2% de SP) Ora Quick PRESENTE AUSENTE TOTAL + 196 Verdadeiro positivo 7374 Falso positivo - 39 negativo 5311 Verdadeiro negativo 5350 200 9800 VPN=5311/5350= =99.3%

Relação da prevalência, VPP e VPN ND T+ VP FP T- FN VN Prevalência ↓=25% Sensibilidade=50% Especificidade=50% VPP↓<50% VPN↑>50%

Situação 2: o paciente tem queixa de angina, é homem com fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência nesse perfil é em torno de 99%, você atribui ao paciente esta probabilidade pré-teste: Qual a probabilidade de um resultado negativo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE =>1-ES=19,9 e 54,2% de SP) TESTE PRESENTE AUSENTE TOTAL + 8811 Verdadeiro positivo 732 Falso positivo - 1970 negativo 54 Verdadeiro negativo VPN=54/2024= =2,7% 9900 100

Relação da prevalência, VPP e VPN ND T+ VP FP T- FN VN Prevalencia ↑ =75% Sensibilidade=50% Especificidade=50% VPP ↑ >50% VPN ↓ <50%

Relação da Sens, Esp, VPP e VPN ND T+ VP FP T- FN VN Prevalencia=50% Sensibilidade=50% Especificidade=50% VPP=50% VPN=50%

Relação da Sens, Esp, VPP e VPN ND T+ VP FP T- VN FN Prevalencia=50% Sensibilidade ↑ >50% Especificidade=50% VPP ↑ >50% VPN ↑ ↑ >50%

Relação da Sens, Esp, VPP e VPN ND FP T+ VP T- FN VN Prevalencia=50% Sensibilidade=50% Especificidade ↑ =50% VPP>50% VPN ↑ ↑ > 50%

Relação Pré-teste, VPP e VPN Resumindo D ND D ND FP FP T+ VP T+ VP T- FN T- VN FN VN Alta prevalência=> >VPP Baixa prevalência=> >VPN

Conclusão Probabilidade pré-teste alta >70% => TRATE Dificilmente um exame aumentará esse probabilidade Teste positivo=OK Teste negativo >probabilidade de ser falso negativo! Probabilidade pré-teste baixa <30% => NÃO PEÇA OUTRO TESTE Teste negativo=OK Teste positivo >probabilidade de ser falso positivo!

Articulando as informações...

Exames com medidas contínuas Qual o melhor ponto de corte? Articulando sensibilidade e especificidade

Contrabalanço entre sensibilidade e especificidade no diagnóstico de DM (usando variável contínua ) Fletcher. Epidemiologia Clínica 3a ed pg 61

Como determinar o ponto de corte?

Aumento da especificidade Diminuição da sensibilidade

(taxa de verdadeiros positivos (taxa de falsos-positivos Curva ROC. Acurácia da glicose sanguínea 2h pós prandial como teste diagnóstico para DM – Fletcher. Epidemiologia Clínica 3a ed pg 61 Especificidade (%) 90 80 70 100 110 1- Sensibilidade (%) (taxa de falsos-negativos (taxa de verdadeiros positivos Sensibilidade (%) 130 200 1- Especificidade (%) (taxa de falsos-positivos Acurácia do teste: área sob a curva de ROC

3190 adultos selecionados aleatoriamente Sabanayagam C et al. Relationship between glycated haemoglobin and microvascular complications: Is there a natural cut-off point for the diagnosis of diabetes? Diabetologia 2009; 52(7):1279-89. População 3190 adultos selecionados aleatoriamente Qualquer retinopatia (12,9%), retinopatia leve (5,6%) retinopatia moderada (3,9%),sem retinopatia (77,6%) Padrão-ouro Retinopatia : fotografia digital do fundo de olho de acordo com protocolo (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study - ETDRS). Foi usada uma câmara digital para retina (Canon CR-DGi with a 10D SLR back). As fotos foram enviadas para a Universidade de Sidney (Austrália) e estadiadas de forma cegada para retinopatia e outras doenças oculares. Teste diagnóstico: Hemoglobina glicada (HbA1c ) – técnica de cromatografia

Contrabalanço entre sensibilidade e especificidade no diagnóstico de retinopatia (usando variável contínua )

Curvas ROC para HB glicosilada curva verde/ vermelha pontilhada - retinopatia leve/moderada HBg >7 curva azul escuro – qualquer retinopatia curva rosa – proteinúria e curva azul-clara – doença renal

Diagnóstico de insuficiência cardíaca Qual o melhor ponto de corte para o peptídeo natriurético cerebral para prever uma fração de ejeção <50%?

BNP peptideo natriurético cerebral Curva ROC BNP Área sob a curva BNP Area IC 95% Limite inferior Limite superior ,773 ,665 ,880 Mas qual o melhor ponto de corte? Fração de ejeção <50% BNP peptideo natriurético cerebral

BNP peptideo natriurético cerebral Curva ROC BNP Área sob a curva BNP Area IC 95% Limite inferior Limite superior ,773 ,665 ,880 Mas qual o melhor ponto de corte? Fração de ejeção <50% BNP peptideo natriurético cerebral

Coordinates of the Curve Test Result Variable(s):BNP FE>50 (exame positivo) se BNP>=  Sensitivity 1 - Specificity 9,00 1,00 10,50 0,82 0,67 11,50 0,79 0,62 12,50 0,60 13,50 0,56 14,50 0,53 15,50 0,50 16,50 0,47 17,50 0,44 18,50 0,76 0,42 19,50 0,74 0,39 20,50 0,37 21,50 0,36 22,50 0,34 23,50 0,33 24,50 0,71 0,32 25,50 0,28

Razão de Verossimilhança Melhor forma de avaliar um teste Não depende da prevalência da doença Contrabalança a sensibilidade e a especificidade Expressa a chance de doença dado um resultado positivo ou negativo

Razão de Verossimilhança (+ ou -) do resultado de um teste Probabilidade de um doente ter o resultado do teste (+ ou -) Probabilidade de um não doente ter o resultado do teste (+ ou -) RV= RV>1 =>  chance da presença da doença RV=1 => chance não muda! RV<1 => chance da presença da doença

Razão de Verossimilhança + (RV+) RV+= Probabilidade de um não doente ter o resultado do teste + Probabilidade de um doente ter o resultado do teste + RV+=VP/FP= sensibilidade/1-especificidade

Razão de Verossimilhança (RV-) Probabilidade de um doente ter o resultado do teste RV = Probabilidade de um não doente ter o resultado do teste RV =FN/VN= 1-sensibilidade/especificidade

RV Interpretação > 10 Aumento grande e muitas vezes conclusivo na probabilidade de doença 5 - 10 Aumento moderado na probabilidade da doença 2 - 5 Pequeno aumento da probabilidade de doença 1 - 2 Aumento mínimo na probabilidade de doença 1 Nenhuma mudança na probabilidade de doença 0.5 - 1.0 Redução mínima na probabilidade de doença 0.2 - 0.5 Pequena diminuição na probabilidade de doença 0.1 - 0.2 Diminuição moderada na probabilidade de doença < 0.1 Diminuição grande e muitas vezes conclusivo na probabilidade de doença

Sensibilidade= 80% Falsos positivos =40% RV+= 80/40=2   Pacientes com distensão abdominal enviados para ultrassonografia. O sinal “flancos abaolados” está presente em 80% dos casos de ascite confirmada e 40% naqueles sem ascite (detenção causada por gases) Sensibilidade= 80% Falsos positivos =40%  RV+= 80/40=2  Com a probabilidade pré-teste de 60%=0,6 Utilidade Saber o quanto o novo teste aumenta a probabilidade da doença (além da probabilildade pré-teste de 60%)?

Cálculo RV+   Qual a probabilidade pré-teste ou probabilidadepre (probabilidade ou prevalência no grupo segundo as características do paciente ) = 0,6 Transformar a probabilidade em chance Chancepre=Probabilidadepre/(1-probabilidadepre) = 0,6/1-0,6=1,5 Multiplicar Chancepré pela RV => Chancepos Chancepos = Chancepré X RV = 1,5X2=3 Transformar a Chancepos em probabilidadepos Probabilidadepos = Chancepos/(1+ Chancepos) = 3/1+3=0,75  Conclusão:  Houve uma mudança da probabilidade pré para pós de 60% para 75% - o teste “flancos abaolados”. Mas ainda não é suficiente bom para o diagnostico.

Forma gráfica para calcular a probabilidade pós-teste Saber o quanto o novo teste aumentou a probabilidade da doença (além da probabilildade pré-teste) Nomograma

Nomograma : aplicação na prática clínica Probabilidade pré-teste: Probabilidade da doença atribuída, antes do teste (geralmente história e exame físico) Probabilidade pós-teste: o quanto o novo teste aumenta a probabilidade da doença Prob pré-teste RV Prob Pós-teste

Cálculo on line http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl?DT=0&Dt=0&dT=0&dt=0&2x2=Compute

Um paciente do sexo masculino, com história de IAM chega com queixa de dispneia (minha probabilidade pré-teste para IC é = 70%). Peço exames e ele traz o resultado do BNP=44. Sei que a RV+ deste teste (neste nível sérico) é 5,1. Marco minha hipótese (probabilidade pré-teste) no gráfico e seguindo uma linha cruzando a RV+, obtenho a probabilidade pós-teste = 92% Probabilidade pós-teste: qual a certeza que tenho após o teste? Probabilidade pré-teste: qual a certeza que tenho antes do teste?

Um paciente do sexo masculino, com história de IAM chega com queixa de dispneia (minha probabilidade pré-teste para IC é = 70%). Peço exames e ele traz o resultado do BNP=10,0 (negativo para o nível sérico 10,5) . Sei que a RV- deste teste (neste nível sérico) é 0,54. Marco minha hipótese (probabilidade pré-teste) no gráfico e seguindo uma linha cruzando a RV- obtenho a probabilidade pós-teste = 58% Probabilidade pós-teste: qual a certeza que tenho após o teste? Probabilidade pré-teste: qual a certeza que tenho antes do teste?

Um paciente do sexo feminino, com cerca 42 anos, sem história de IAM ou hipertensão chega com queixa de dispneia (minha probabilidade pré-teste para IC é = 30%). Peço exames e ele traz o resultado do BNP=10,0 (negativo para o nível sérico 10,5) . Sei que a RV- deste teste (neste nível sérico) é 0,54. Marco minha hipótese (probabilidade pré-teste) no gráfico e seguindo uma linha cruzando a RV- obtenho a probabilidade pós-teste = 20% Probabilidade pós-teste: qual a certeza que tenho após o teste? Probabilidade pré-teste: qual a certeza que tenho antes do teste?

Marco minha hipótese (probabilidade pré-teste) no gráfico e seguindo uma linha cruzando a RV- obtenho a probabilidade pós-teste = 70% Um paciente do sexo feminino, com cerca 42 anos, sem história de IAM ou hipertensão chega com queixa de dispneia Deve ser ansiedade (então minha probabilidade pré-teste = 30%). Peço exames e ele traz o resultado do BNP=44. Sei que a RV+ deste teste (neste nível sérico) é 5,1. Probabilidade pós-teste: qual a certeza que tenho após o teste? Probabilidade pré-teste: qual a certeza que tenho antes do teste?

Articulando as informações...

Testes múltiplos Não existe teste diagnóstico com sensibilidade e especificidade = 100 % O clínico não pode se basear em apenas um teste para diagnosticar uma doença. Os testes múltiplos aumentam a qualidade do diagnóstico. Podem ser feitos: em paralelo em série

Testes em paralelo (“ou”) São utilizados: quando há urgência de um diagnóstico quando os testes disponíveis tem baixa sensibilidade ou dificuldade de acesso faz aumentar a sensibilidade e diminuir a especificidade (corre-se o risco de tratar pacientes que não têm a doença) faz aumentar o VPN e diminuir o VPP

Teste em paralelo - exemplo

Investigação de tuberculose em sistema prisional (supondo uma prevalência de 20%) Dois testes: A - baciloscopia do escarro (SE=80% e especificidade=80%) B - Rx tórax (SE=90% e especificidade=90%) A 200 800 + 160 - 40 640 B 200 800 + 180 80 - 20 720

Diminuo especificidade 64646464 Sensibilidade = 98% Diminuo especificidade Downloaded from: StudentConsult (on 16 July 2010 03:03 PM) © 2005 Elsevier 64

Testes em série (“e”) Teste A+ e Teste B + paciente positivo São utilizados quando não há urgência, quando o teste é invasivo ou caro deve-se usar primeiro o de maior sensibilidade / mais barato / menos invasivo. o teste mais específico só é realizado se o anterior for positivo faz aumentar o VPP

Teste em série - exemplo O diagnóstico de câncer de pâncreas é feito através de um exame clínico detalhado no consultório médico e com o auxílio de alguns exames: A tomografia apresenta imagens tridimensionais. Em alguns casos, é preciso tomar um líquido de contraste, via oral ou intravenosa, para que facilitar a obtenção de maiores detalhes da área mapeada. Esse mapeamento permite ao médico analisar se há ou não a presença de lesões que sugiram um diagnóstico de câncer pancreático. Através das ondas sonoras captadas, o ultra-som é um exame que permite a visualização dos órgãos internos, dentre eles: pâncreas, fígado, bexiga e rins. É um outro recurso que facilita o diagnóstico de câncer pancreático.

Teste em série - exemplo Sensibilidade e especificidade dos testes de ultra-som e tomografia no diagnóstico de câncer de pâncreas Paralelo Série Note que os esquemas C e D correspondem a testes em paralelo e em série.

Algoritmo para diagnóstico da infecção pelo HIV 68686868 Algoritmo para diagnóstico da infecção pelo HIV 68