A Metodologia da Pesquisa Clínica Renato M.E. Sabbatini NIB/UNICAMP FCM/UNICAMP

Ciência e Método A Ciência só aceita como verdadeiro o que é confirmável mediante comprovação compatível com o método científico

Metodologia Científica Definição Conjunto de etapas ordenadamente dispostas, a serem vencidas na investigação de um fenômeno

O método científico Hipótese Dados Conclusões Decisão

O método científico: exemplo Hipótese Dados Conclusões Utilizar um CD-ROM de ensino médico faz os alunos aprenderem melhor Notas obtidas no mesmo exame, aplicado a dois grupos, experimental e controle Grupo experimental teve nota maior do que o controle

Etapas da Investigação Científica Escolha do tema Planejamento da investigação Desenvolvimento metodológico Coleta e armazenamento de informações (observação, experimentação) Análise dos resultados, elaboração das conclusões Divulgação dos resultados

Planejamento Materiais e métodos a serem utilizados Objetivos finais e parciais da pesquisa Cronograma de desenvolvimento Pesquisadores, técnicos e suas atribuições no projeto Como serão coletados, armazenados e analisados os dados etc.

Desenvolvimento dos Métodos Identificação e seleção de todos os métodos e técnicas (inclusive computacionais e estatísticas) a serem usadas na pesquisa e/ou: Desenvolvimento ou aperfeiçoamento de técnicas e métodos (pesquisa metodológica) Treinamento e validação da metodologia através de projeto piloto ou protótipo Não se deve iniciar a pesquisa principal sem estar terminada esta etapa

Coleta dos Dados Realização de estudos observacionais (aplicação de questionários, estudos de campo, registro de dados exploratórios, etc.) Realização de estudos experimentais (manipulação das variáveis de estudo, coleta de resultados) Mensuração e comparação de dados de desempenho, uso, impacto, etc. (quando for pesquisa metodológica)

Papel da Pesquisa no Processo Médico

Objetivos da Pesquisa Clínica Adicionar e integrar novos conhecimentos à ciência médica (doenças, suas manifestações, prevalência e diagnóstico, novas formas terapêuticas, etc.) Utilizar métodos científicos de controle e análise rigorosos e objetivos, para assegurar a validade dos resultados Derivar resultados que tenham aplicabilidade prática na prevenção, diagnóstico e terapia de doenças Respeitar as limitações impostas pela ética da experimentação com seres humanos

Tipos de Pesquisa Clínica Pesquisa clínica básica Pesquisa clínica com pacientes Ensaios clínicos Estudos epidemiológicos Observações clínicas (descrição de casos)

O Ciclo Experimental Formular Gerar problema Hipótese Avaliar Observar resultados e disseminar Observar Experimentar Testar hipótese Desenvolver modelo

Categorias de Pesquisa Clínica Estudos prospectivos As condições experimentais, tamanho da amostra, grupos, parâmetros, critérios, protocolos, testes, etc. são definidos antes de coletar os dados. Os pacientes são adicionados ao estudo segundo o protocolo e os critérios de exclusão e inclusão, à medida que chegam. Estudos retrospectivos Já existem dados sobre pacientes atendidos e eles são incluídos ao estudo segundo critérios e definição de parâmetros, através da revisão e recodificação de prontuários

Estudos Retrospectivos Vantagens Mais barato Sem problemas de fazer Desvantagens Dados coletados sem objetivos pré-definidos A amostra estudada pode não ser representativa da população

Procedimentos da Pesquisa Clínica Ensaio clínico aleatorizado (RCT) Um tipo de experimento prospectivo, em que os pacientes são alocados aleatoriamente a grupos alternados e tratados de acordo com um protoco de estudo Estudos cegos e duplo-cegos Nem o paciente (estudo cego) e nem o paciente e o pesquisador (estudo duplo-cego) sabem quais são os grupos a que foram alocados Viés É um erro sistemático introduzido por fatores diferentes do efeito experimental. Exemplos: viés de seleção, viés de amostragem, viés experimental.

Estudos Cegos: Vantagens e Desvantagens Diminuem os riscos de diferenças sutis e não reconhecidas na qualidade e estilo de tratamento, na resposta dos pacientes ou na avaliação do pesquisador São importantes quando o resultado do experimento requer avaliações subjetivas São inviáveis quando a intervenção não pode ser escondida do paciente e/ou médico (tipos de tratamento diferentes, efeitos colaterais Considerações éticas: um tratamento é superior a outro, ou quando o efeito deletério já é conhecido

Aleatorização: Vantagens Elimina o viés de seleção Diminuem a probabilidade de que os grupos difiram significativamente entre si com respeito a alguma variável não controlada, ou alguma característica que possa influir no resultado

Pesquisa Experimental Variáveis independentes: são as variáveis, parâmetros ou condições manipuladas pelo pesquisador Variáveis dependentes: são as variáveis, parâmetros ou efeitos que são observados ou mensurados pelo pesquisador Variáveis de controle: são as variáveis, parâmetros ou condições que devem permanecer fixas ou controladas.

Pesquisa Experimental Os sujeitos ou objetos a serem estudados no experimento são divididos em grupos controles e experimentais Os grupos controle não recebem a influência da variável independente Os grupos experimentais recebem a variável independente A relação causa-efeito é determinada pela comparação estatística entre os grupos

Descrição de Eventos Clínicos Variáveis de identificação Paciente, visita, parâmetro, tempo. Variáveis primárias Descritoras da intervenção, dos resultados (variáveis independentes e dependentes). Variáveis confundentes Registro dos fatores que podem influenciar os resultados experimentais, e que podem servir para estratificar o estudo.

Exemplos de Variáveis Objetivo: investigar o efeito de uma nova droga anti-hipertensiva Variáveis identificadoras nome, registro, visita pré-tratamento, visitas pós-tratamento, etc. Variável primária independente dosagem e via da droga, placebo, etc. Variável primária dependente Pressão arterial sistólica e diastólica, FC, etc. Variáveis confundentes Idade, sexo, patologia, grupo socio-econômico, etc.

Pesquisa Experimental Perigo do víes (bias): influência inconsciente ou consciente por parte dos sujeitos ou pesquisadores sobre o resultado da pesquisa Eliminação ou redução do viés: Atribuição aleatória dos sujeitos aos grupos Sujeitos ignoram a que grupo pertencem (estudo cego) Pesquisadores também ignoram (estudo duplo-cego)

Pesquisa Experimental: Exemplo Objetivo: determinar se a sobrevida de pacientes com AIDS aumenta com AZT Grupo controle: aidéticos recebem um placebo Grupos experimentais 1 e 2: aidéticos recebem duas dosagens diferentes de AZT

Pesquisa Experimental: Exemplo Variável independente: dosagem de AZT Variável dependente: tempo de sobrevida do paciente desde o início do tratamento Variáveis de controle: sexo, idade, tempo de duração e gravidade da doença, nível econômico, etc. Análise estatística: comparação entre os grupos usando análise de variância e curvas de sobrevivência

Análise dos Dados Dois tipos de dados e análises: Qualitativos Quantitativos Planejamento experimental: o tipo de análise estatística a ser usada depende dos tipos de variáveis, tamanho e numero de grupos, etc. e deve ser selecionado antes de iniciar a pesquisa. Dois tipos de análise quantitativa: exploratória de dados e estatística de diferenças

O Papel da Estatística Os resultados quase sempre são variáveis, principalmente em biologia e medicina É necessário descrever a variabilidade e as tendências centrais, para entender o fenômeno Para comprovar diferenças entre situações observacionais e experimentais, é necessário usar métodos estatísticos

Variabilidade e decisão (1) Os fenômenos naturais quase sempre são variáveis. Os alunos do mesmo grupo tirarão notas diferentes na mesma prova. Essas notas se distribuem de uma forma regular. Menos alunos tiram notas extremas

Variabilidade e decisão (2) Para decidir se há diferença entre os valores de dois grupos é necessário usar-se uma estatística. A variabilidade de cada grupo deve ser considerada.

Variabilidade e decisão (3) Exemplo de uma estatística: Teste t de “Student” Para detectar diferenças entre duas amostras, em uma variável contínua com distribuição normal Calcula-se o parâmetro t: t = f(m1/v1,m2/v2) Hipótese nula: o t não é diferente de zero, as diferenças entre as amostras é devida ao acaso, com uma certa probabilidade (p.ex. p < 0.05). Essa probabilidade é o ponto de corte para se tomar a decisão.

A estatística é: Uma forma de obter informação a partir dos dados A tecnologia básica do método científico Um método de elaborar decisões de forma objetiva

A estatística consiste dos princípios e métodos para Planejar investigações Coletar dados Apresentar dados e resultados Interpretar os resultados

Tipos de variáveis Variáveis qualitativas Variáveis quantitativas nominais (ex.: sexo) ordinais (ex.: classe socioeconômica) Variáveis quantitativas discretas (ex.: idade em anos) contínuas (ex.: peso corporal)

Tipos de variáveis e análise O tipo de teste estatístico que deve ser utilizado depende dos seguintes fatores: Tipo de variável medida Nominal, ordinal, discreta, contínua Número de variáveis analisadas simultaneamente Univariado, bivariado, multivariado Tipo de distribuição da variável Normal, binomial, não paramétrica, etc. O tipo de comparação

Testes de variáveis nominais Experimental Controle Com efeito Sem efeito Teste de associação ou contingência: 2

Testes de variáveis nominais (2) Fumantes Não fumantes 98 23 Câncer 1678 8129 Sem câncer 2 = 332.07 probablilidade=0.00000000. Risco relativo= 4.73

Tipos de comparação estatística De uma amostra e uma população De uma amostra com ela mesma De duas amostras pareadas De duas amostras não pareadas

Pesquisas Multicêntricas Importantes para: aumentar número de casos, englobar maior variabilidade, generalizar experiência Protocolo definido em comum (campos, parâmetros critérios de inclusão/exclusão, etc.) Ferramentas de captura descentralizadas Banco de dados centralizado Redistribuição dos resultados, publicação comum Uso da Internet para intercomunicação Uso do computador para gerenciamento do projeto

Aprendizado de Metodologia de Pesquisa Clínica Conhecer intimamente as técnicas de rotina da área Conhecimento de estatística e planejamento experimental Conhecimento de métodos de assegurar a qualidade de uma pesquisa Metodologia de coleta e análise de dados, ferramentas computacionais Como escrever e relatar resultados Conhecimentos de ética médica