Fibrose cística do pâncreas Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia – EMC Disciplina de Genética II Fibrose cística do pâncreas Bruno de Ornellas Gomes Atobe 20062130304

Fibrose cística do pâncreas

Introdução A Fibrose Cística (FC), também conhecida como Mucoviscidose, é uma doença genética autossômica recessiva causada por um distúrbio nas secreções das glândulas exócrinas (glândulas produtoras de muco). A doença pulmonar da FC é caracterizada por acúmulo de secreção espessa e purulenta, infecções respiratórias recorrentes, perda progressiva da função pulmonar e clearance mucociliar diminuído.

Histórico Em 1905, Landsteiner foi o primeiro a descrever a FC em um recém-nascido falecido no quinto dia de vida por Íleo Meconial. Em 1936, Fanconi descreveu o caso de criança portadora de síndrome celíaca com alterações pancreáticas que diferia da doença celíaca clássica, pois apresentava sintomas pulmonares e intestinais, em cuja necrópsia, encontraram-se bronquiectasias e fibrose cística do pâncreas. Em 1938, Andersen fez considerações sobre o caráter familiar e a patogenia da afecção, ressaltou a necessidade de diferençar a fibrose do pâncreas da síndrome celíaca, formulou hipótese da etiologia da doença e propôs normatização do seu tratamento, tornando-a entidade clínica conhecida nos países de língua inglesa.

Dr. Dorothy Hansine Andersen

Histórico Em 1944, Farber formulou a hipótese de que o muco espesso resultava de estímulo excessivo parassimpático e que a secreção anômala assim produzida era responsável pelas lesões pulmonares e pancreáticas, designando o termo “mucoviscidose”. Em 1951, Di Sant‘Agnese observou, com perspicácia, que um número significante de pacientes com FC foram internados com prostração térmica, atribuindo tal fato à perda excessiva de sal no suor. Essa observação tornou-se marco no desenvolvimento do teste diagnóstico e orientou o estudo das células secretórias e glândulas exócrinas. Também, estimulou a padronização do teste com coleta do suor estimulado pela iontoforese com pilocarpina, que é, ainda hoje, o padrão ouro no diagnóstico, padronizado por Gibson e Cooke, em 1958.

Histórico Shwachman & Kulczycki, em 1958. Knowles, em 1981. Quinton, em 1982 e 1983 Em 1985, o gene da FC foi, finalmente, localizado, no cromossomo 7. Em 1989, cientistas de Toronto e Michigan descreveram isolamento, seqüência e mutação mais comuns no “locus” FC.

Epidemiologia Mais comum em caucasianos, cuja incidência varia de 1 – 2000 a 3000 nascidos; Em vários países: 1 indivíduo em cada 25 é portador assintomático do gene. É menos freqüente em negros (1 - 17.000) e rara em asiáticos (1 - 90.000).

Etiologia Herança autossômica recessiva; Relacionado com o gene FC no braço longo do cromossomo 7q 21-31. A proteína afetada é a CFTR (regulador de condutância transmembranosa da fibrose cística). A expressão da doença varia de acordo com a severidade das mutações, modificadores genéticos e fatores ambientais.

Proteína CFTR Estrutura da proteína CFTR

Fisiopatogenia As mutações no gene FC resultam na ausência ou disfunção da proteína CFTR, que funciona como um canal de cloro nas membranas apicais das células epiteliais. Em condições normais, a CFTR parece regular também a atividade de outros canais iônicos, incluindo a via do sódio. A secreção de cloro reduzida da célula a absorção do sódio aumentada (2x a 3x o normal), acarretam na desidratação do muco, diminuindo o clearence e alterando seu conteúdo iônico.

Manifestações Clínicas Manifestações clínicas mais freqüentes nos pacientes com fibrose cística, à época do diagnóstico (n= 20.096)

Manifestações Clínicas Doença multissistêmica: Trato respiratório. Trato gastrointestinal Insuficiência do pancrêas exócrino. Sistema hepatobiliar. Glândulas exócrinas (sudoríparas). Trato genital masculino.

Manifestações Clínicas Trato Respiratório: Manifestações iniciais: tosse crônica persistente, expectoração excessiva com muco e dispnéia de esforço (sibilos). Evolução: Inflamação de vias aéreas inferiores e infecção endobrônquica crônica (pneumonia de repetição). Obstrução de vias aéreas e inflamação neutrofílica intensa. Bronquiectasia. Dano extensivo das vias aéreas (cistos/abscessos) acompanhado de fibrose do parênquima pulmonar . DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).

Manifestações Clínicas Trato Gastrointestinal: Íleo meconial (15 – 20%). Insuficiência exócrina do pâncreas com má-absorção. Diarréia crônica. Desnutrição e baixo crescimento. Esteatorréia. Relação com a diabetes mellitus.

Manifestações Clínicas Sistema hepatobiliar: Doença hepatobiliar podendo evoluir para cirrose biliar. Hipertensão portal e varizes esofagianas. Refluxo gastroesofágico. Glândulas exócrinas (sudoríparas): Suor salgado (odor forte e cristais de sal). Perda exagerada de eletrólitos. Doença nasossinusal.

Manifestações Clínicas Trato genital masculino. Infertilidade (95% dos homens e pelo menos 60% das mulheres). nos homens: obstrução congênita dos vasos deferentes com azoospermia. Nas mulheres: muco cervical espesso com características bioquímicas alteradas (espermicida).

Diagnóstico O diagnóstico de FC deve se basear na presença de uma ou mais manifestações fenotípicas (clínicas) características: doença sinusal ou pulmonar crônica. (e/ou) insuficiência exócrina pancreática crônica. (e/ou) história familiar de FC. (e/ou) teste duplamente positivo de triagem neonatal. + Evidência de elevação anormal da concentração de cloro no suor, em duas ocasiões diferentes ou, em casos especiais, identificação genética de duas mutações de FC.

Diagnóstico Teste do pezinho

Diagnóstico Testes de triagem neonatal (Teste do pezinho): Dosar o nível de Tripsina Imunoreativa (IRT). Diagnóstico precoce e melhor prognóstico Teste do suor: Dosagem de sódio e cloro no suor, obtido pelo método da iontoforese por pilocarpina (método de Gibson e Cooke). Valores acima de 60 mEq/l firmam o diagnóstico. Sensibilidade diagnóstica de aproximadamente 90%.

Diagnóstico Teste do suor

Diagnóstico Medidas da diferença de potencial do epitélio nasal: O transporte ativo de íons através do epitélio respiratório, inclusive o nasal, gera uma diferença de potencial elétrico através desse epitélio. Alteração no padrão de diferença de potencial nasal em relação aos indivíduos sadios, refletem a disfunção da proteína CFTR nos pacientes com FC. Confirmação do diagnóstico. Técnica é relativamente complexa, cara, necessita de padronização (protocolos). Não é realizada no Brasil.

Diagnóstico Análise das mutações da FC (Teste de DNA): Alta especificidade e baixa sensibilidade. Confirmação Diagnóstica: Identificação de duas mutações: manifestações clínicas compatíveis com FC. Identificação de uma única mutação: confirmação de disfunção da CFTR + manifestações clínicas compatíveis com FC. A não detecção de mutações não afasta o diagnóstico de FC.

Diagnóstico Pré-Natal Gravidez de risco; O teste pré-natal pode ser feito por teste genético molecular de DNA extraído de células fetais obtidas através de amniocentese; Aproximadamente entre a 15ª e 18º semana de gestação.

Diagnóstico Diferencial Disfagia com aspiração traqueal descendende crônica e DRGE com ou sem aspiração traqueal ascendente. Anormalidades imunológicas. Anormalidades das vias aéreas. Discinesia ciliar primária (DCP). Síndrome de Shwachman-Diamond (Lipomatose congênita do pâncreas ou Síndrome de Shwachman-Bodian). Atresia biliar

Manejo Dieta: Hipercalórica, hiperprotéica e com teor normal de gordura. Acréscimo de sal. Suplementos alimentares. Vitaminas A, D, E e K. Terapia de Insuficiência Pancreática: reposição oral de preparados enzimáticos pancreáticos (lipase). bloqueadores H2 (cimetidina ou ranitidina). Doença hepática: - Ácido ursodeoxicólico

Manejo Tratamento da doença pulmonar: Terapia antimicrobiana (Staphylococcus aureus, Haemophylus influenza e Pseudomonas aeruginosa). Terapia do clearance aéreo (fisioterapia torácica convencional, drenagem autogênica, ciclo ativo da respiração, flutter, ventilação torácica de alta freqüência, válvula de pressão expiratória positiva e ventilação intrapulmonar percussiva). Broncodilatadores inalatórios (ß agonistas ou bloqueadores colinérgicos).

Manejo Tratamento da doença pulmonar: Mucolíticos (acetilcisteína). Corticosteróides. Antiinflamatórios não esteroidais (ibuprofeno). Antiproteases. Drogas moduladoras do transporte eletrolítico (amiloride). Terapia gênica. Transplante pulmonar.

Prognóstico Os problemas pulmonares são os fatores prognósticos mais importantes, pois determinam a maior parte da morbidade e da mortalidade. 80% dos óbitos são devidos às complicações pulmonares Nos últimos anos a expectativa de vida recrudesceu, contudo a sobrevivência após os 40 anos é rara. Os pacientes com cirrose biliar, sangramento gastrointestinal, ascite e hiperesplenismo possuem prognósticos muito graves.

Aconselhamento Genético Herança autossômica recessiva. Pais de um probando com FC são obrigatoriamente heterozigotos. Na concepção, cada filho tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador não sintomático, e 25% de não ser afetado e não portador. No caso de que filho seja sadio, ele tem 2/3 de chance de ser portador.

Lema: “Just Breathe" (Só Respire) http://www.cff.org/ Lema: “Just Breathe" (Só Respire)

http://www.youtube.com/watch?v=LV2TowbkmaE&feature=player_embedded#!

Bibliografia Sites acessados entre 12/06 e 18/06/2010: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=cf http://www.jped.com.br/conteudo/98-74-S76/port.pdf http://www.fibrosecistica.com/index.html http://www.cff.org/