HEMODERIVADOS Gil Cunha De Santis

ALBUMINA

HEMODERIVADOS ALBUMINA IMUNOGLOBULINAS G IMUNOGLOBULINAS ESPECÍFICAS: RhD, VBH, RAIVA, TOXINA TETÂNICA FATORES DA COAGULAÇÃO: VIII, IX, CPPA

FRACIONAMENTO DO OLASMA

PAÍSES FORNECEDORES

FRACIONAMENTO ANUAL (2007) TOTAL: 22-25 MILHÕES DE LITROS EUA: 7-9 MILHÕES DE LITROS UNIÃO EUROPEIA: 6-8 MILHÕES DE LITROS CHINA: 5,5 MILHÕES DE LITROS JAPÃO: 900.000 LITROS AUSTRÁLIA: 250.000 LITROS

CONSUMO Farrugia e Poulis,2001

ALBUMINA HUMANA 1941: uso clínico Produção de 500.000 unidades em 1945 Grande número de protocolos

ALTERNATIVAS Cristaloides Soro glicosado (hipotônico) Soro fisiológico 0,9% (isotônico) Soro fisiológico 7,5% (hipertônico) Ringer lactato (isotônico) Coloides proteicos albumina fração proteica plasmática Coloides artificiais gelatinas dextranas amidos

ALBUMINA HUMANA > 50% das proteínas do plasma PM: 66 KD (585 aa) Forma eliptóide 70Kg= 320 g (30-40% no compartimento intravascular) Síntese: 15 g/dia (hepatócito) Meia-vida: 20-25 dias

ALBUMINA HUMANA: FUNÇÃO Ligação a drogas Ligação a metais: Cu, Ni, Co, Au, Ag, Hg, Zn, Fe Antioxidante Propriedades anti-inflamatórias 80% da PCO

ALBUMINA: ESTRUTURA TERCIÁRIA Quinlan et al, 2005

ALBUMINA HUMANA: MANUFATURA 1940: Edwin Cohn (Harvard)-plasma bovino Métodos: 1- fracionamento etanol(filtragem > 0,2 µm) (rendimento: 60-70%; pureza: 95%) 2- cromatografia (rendimento: 80-85%; pureza: 98%) 3- recombinante Conteúdo de Na: 130-160 mEq/L Alumínio: > 200 µg/L

ALBUMINA HUMANA Sol 5% (50 mL): 262 reais (ICMS de 18%) HCRP: 12.000 frascos/ano (1.200.000 reais/ano)

ALBUMINA HUMANA: USO CLÍNICO Restauração/manutenção da PCO Expansão da volemia Ascite refratária/paracentese (prevenção da hiponatremia) Síndrome nefrótica: anasarca refratária Queimaduras graves Plasmaférese terapêutica (exceto PTT) Síndrome da hiperestimulação ovariana

ALBUMINA HUMANA: USO CLÍNICO Restauração da volemia ↑ Pressão oncótica

HIPOVOLEMIA ↓ Perfusão de órgãos Mecanismos compensatórios 1-Sist. Simpático ↑ FC Redistribuição do fluxo sanguíneo 2- sist. renina-aldosterona-angiotensina 3-hormônio natriurético atrial

CRISTALOIDES X COLOIDES (WEBB, 2000)

ALBUMINA HUMANA: SAFE

ALBUMINA HUMANA: SAFE

ALBUMINA HUMANA: SAFE

ALBUMINA HUMANA: SAFE

ALBUMINA HUMANA: SAFE

CRISTALOIDES 25% intravascular ↓ pressão oncótica: edema Hipercoagulabilidade ?? Acidose hiperclorêmica

HIPOALBUMINEMIA ↓ Produção: hepatopatia desnutrição má absorção Distribuição alterada ↑ Metabolismo: tireotoxicose pancreatite Perda excessiva: enteropatia síndrome nefrótica Congênita: 40 casos

ASCITE/PARACENTESE ↑ Resistência vascular intra-hepática ↑ NO e vasodilatação arterial 10% refratários a tratamento convencional Conduta: Paracentese terapêutica TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Stent Shunts) Liver transplantation

ALBUMINA NA CIRROSE ROMANELLI ET AL, 2006

PARACENTESE APPENRODT ET AL, 2008

SÍNDROME NEFRÓTICA Proteinúria > 3,5 g/24 horas Hipoalbuminemia/edema/disfunção renal/hiperlipidemia Trat.: corticosteroides/diuréticos restrição de Na Albumina + diuréticos

S. NEFRÓTICA: EXCREÇÃO DE Na CHALASANI ET AL, 2001

SÍNDROME DA HIPERESTIMULAÇÃO OVARIANA Gonadotrofina/clomifeno Q. clínico: leve-moderado-grave (fatal) 0,5-5,0% (grave) dos ciclos de fertilização in vitro Fisioptologia: substâncias vasoativas:↑ permeabilidade capilar

DOSE E ADMINISTRAÇÃO Apresentções: 5%(iso-oncótica) , 20% e 25 sol 5%-500 mL → ↑ volemia em 490-750 mL sol 25%-100mL → ↑ volemia em 450 mL Dose: variável (PA, FC, conc. albumina, fluxo urinário, Ht) Dose inicial: 25 g (repetida a cada 15-30 min) Dose máxima (48 horas): 250 g Velocidade de infusão: quadro clínico Administração: filtro não obrigatório Velocidade : 1-2 mL/min- < 4 mL/min (5%)

REAÇÕES ADVERSAS Incidência: 1/6.600 infusões graves: 1/30.000 infusões (Nearman et al, 1991) Tipos: Alérgica Sobrecarga volêmica Náusea/vômitos Salivação Calafrio/ferbre Hipocalcemia Acúmulo de alumínio (IRC) Transmissão de vírus: HBV em 1976; nenhum caso de HIV ou HCV Contaminação bacteriana: P. cepacea, E. coli

ALBUMINA: USO NÃO-JUSTIFICADO Intradialítica: manter pressão arterial Hipoalbuminemia crônica (neoplasia, cirrose) Síndrome hepato-renal ↑ Eficácia de drogas Pancreatite aguda ou crônica Hemodiluição normovolêmica Expansão da volemia em neonatos (cristaloides primeiro)

RDC 115 DE 10/5/2004: DIRETRIZES PARA O USO DA ALBUMINA Não há elementos que justifiquem a utilização da albumina para correção de hipoalbuminemia. Portanto, a utilização de albumina a 20 ou 25% em grandes queimados está recomendada. Não há indicação para o uso de albumina no tratamento da hipoalbuminemia em pacientes com síndrome nefrótica. Entretanto, pode ser indicada nos casos de grandes edemas refratários aos diuréticos, que coloquem em risco a vida dos pacientes (derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite volumosos). Nestes casos, a terapia com albumina seria de curto prazo e visaria a resolução da descompensação aguda do paciente Não há indicação para o uso de albumina no tratamento da hipoalbuminemia em pacientes com cirrose. Entretanto, pode ser indicado nos casos de grandes edemas refratários aos diuréticos, que coloquem em risco a vida dos pacientes (derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite volumosos). 

Alternativas ao USO DA ALBUMINA

COLOIDES NÃO-PROTEICOS Dextranas Gelatinas Hidroxietilamidos

DEXTRANA Polímeros de glicose (Leuconostoc mesenteroides) Dextrana 70 (6%)- eficácia de 100%- efeito de 5 horas Dextrana 40 (10%)- eficácia de 175-200%-efeito de 3-4h;  fluxo na microcirculação; ↓ adesão neutrófilo-endotélio Eliminação renal Complicações: distúrbio da hemostasia (DvW adquirida; ↑fibrinólise) hipersensibilidade ↓ função renal Dose máxima diária: 1,5 g/Kg/dia

GELATINAS Polipeptídios (degradação do colágeno bovino) Usada na I guerra mundial PM 35 Kd 3 tipos:ureia (hemacel): 35 Kda (5-50); efeito 1-3h; eficácia de 80% Filtração glomerular rápida Meia-vida: 2 horas Eliminação renal Não há limitação de dose

HIDROXIETILAMIDO Polissacarídios modificados (hidroxietilação em C2, C3 ou C6) Derivados da amilopectina (batata, milho) Usados há mais de 2 décadas Soluções com grande dispersão de PM Hidrolisados pela amilase (grau de substituição e PM): tetra-amido > heta/penta (20X) Filtração renal (baixo PM)

HES: ESTRUTURA Kozek-Langenecker, 2005

HES: CLASSIFICAÇÃO Concentração: alta (expansão de 100%): 10% baixa (expansão de 130-145%): 6% PM inicial (kd): alto: > 400 intermediário 130-400 baixo < 130 Grau de substituição: alto (heta): 0,62-0,75 intermediário (penta): 0,5 baixo (tetra): 0,4 Relação C2/C6: alta: > 8 baixa < 8

HES: APRESENTAÇÕES Kozek-Langenecker, 2005

HES: EFEITOS ADVERSOS Anafilactóide: 19593 pacientes HES: 0,0058% albumina: 0,099% dextran: 0,273% gelatina: 0,345% Prurido Hiperamilasemia sérica (5 x) Nefrotoxicidade em rins transplantados Distúrbio da hemostasia

HES: HEMOSTASIA HES 480/0,7 (1,5 L): ausentes ou leves HES 480/0,7 (> 25%): plaquetopenia  agregação plaquetária  fatores da coagulação (FvW, FVIII)  TP/TTPa HES de degradação rápida: leves

HES: HEMOSTASIA Kozek-Langenecker, 2005

IMUNOGLOBULINA

USO CLÍNICO REPOSIÇÃO (IMUNODEFICIÊNCIAS) IMUNOMODULAÇÃO

HISTÓRICO SÉCULO XIX: SORO HUMANO PARA DOENÇAS INFECCIOSAS PROFILAXIA DO SARAMPO (McKHANN, 1935) 1940: FRACIONAMENTO DO PLASMA (COHN)/PROFILAXIA E TRATAMENTO DA HEPATITE A 1952: Ig IM (BRUTON) 1966: PRIMEIRA INFUSÃO (JANEWAY) 1981: IG LIBERADA PARA USO CLÍNICO (CUTTER/BAYER)

CONSUMO Farrugia e Poulis,2001

CONSUMO Farrugia e Poulis,2001

FONTE PLASMA DE DOAÇÃO CONVENCIONAL: 200-250ML PLASMAFÉRESE: 600-700 ML

PREPARAÇÃO IgG MONOMÉRICA, SEM AGREGADOS MEIA-VIDA NORMAL: 21-30 DIAS 4 SUBCLASSES REPRESENTADAS- 106 ANTICORPOS ESPECÍFICOS AÇÃO CONTRA AGENTES MAIS COMUNS CONTROLE: IgA, ANTI-ABO

PREPARAÇÃO: CRITÉRIOS DA OMS “POOL” DE > 1.000 DOADORES > 90% DE IgG INTACTA IgA/IgM: O MÍNIMO REPRESENTATIVIDADE DAS SUBCLASSES DE IgG (IgG1:60%; IgG2: 29,4%; IgG3: 6,5%; IgG4: 4,1%) DEFINIÇÃO DE TÍTULOS CONTRA BACTÉRIAS E VÍRUS (ANTI-HBs) LIVRE DE FRAGMENTOS, AGREGADOS E SUBSTÂNCIA ATIVADOR DA PRÉ-CALICREÍNA CININAS PLASMINA CAPACIDADE DE OPSONIZAÇÃO E FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO

PREPARAÇÃO:ETAPAS FRACIONAMENTO COM ETANOL PURIFICAÇÃO:PEPSINA/PLASMINA/PAPAÍNA PRECIPITAÇÃO (ETILENOGLICOL) CROMATOGRAFIA INATIVAÇÃO VIRAL QUÍMICOS: SOLVENTE-DETERGENTE, CAPRILATO, AZUL DE METILENO, PSORALEN FÍSICOS: PASTEURIZAÇÃO (60°C, 10 HORAS) NANOFILTRAÇÃO (10-100 NM) TRATAMENTO COM HIDROLASES: ELIMINAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS VASOATIVAS E VÍRUS COM ENVELOPE

FARMACOCINÉTICA IgG: 40-45% COMPARTIMENTO INTRAVASCULAR MEIA-VIDA VARIÁVEL (PREPARAÇÃO, NÍVEL PRÉVIO DE IgG, DOSE, INFECÇÃO): 18-35 DIAS PICO IMEDIATO: PROPORCIONAL À DOSE INFUNDIDA (100 MG/KG:  200 MG/DL)  20-30% EM 24 HORAS EQUILÍBRIO EM 3-5 DIAS

INDICAÇÕES

INDICAÇÕES REPOSIÇÃO: IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS SECUNDÁRIAS IMUNOMODULAÇÃO

IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA MIELOMA MÚLTIPLO SIDA EM CRIANÇA

LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA 2 GRUPOS DE 40 PACIENTES COM HIPOGAMAGLOBULINEMIA (IgG X PLACEBO) IgG 400MG/KG/3 SEMANAS EPISÓDIOS INFECÇÃO: 23 (IgG) X 42 (PLACEBO) COOPERATIVE GROUP, N ENGL J MED, 1988

MIELOMA MÚLTIPLO ESTUDO CONTROLADO, DUPLO CEGO 82 PACIENTES EM FASE DE PLATÔ IgG: 400 MG/KG/MÊS X PLACEBO SEPSE/PNEUMONIA: IgG (0) X (10)PLACEBO (p= 0,002) CHAPEL ET AL, LANCET, 1994

APLASIA DA SÉRIE ERITRÓIDE AUTOIMUNE (TIMOMA): IMUNOMODULAÇÃO PARVOVÍRUS B19: REPOSIÇÃO AC ANTI-B19

TRANSPLANTE DE CPH PROFILAXIA E TRATAMENTO DE INFECÇÕES PROFILAXIA DO GVHD

SOBREVIDA

TRATAMENTO IMUNOMODULATÓRIO PTI E SÍNDROME DE KAWASAKI NEUTROPENIA AUTOIMUNE ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE APLASIA DA SÉRIE ERITRÓIDE ANTICOAGULANTES ADQUIRIDOS (D. VON WILLEBRAND, HEMOFILIA) SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDE PÚRPURA PÓS-TRANSFUSIONAL

TRATAMENTO IMUNOMODULATÓRIO INIBIÇÃO DE AUTOANTICORPOS:ANTIIDIOTIPO/ ANERGIA E APOPTOSE DE LINFÓCITOS B DEPURAÇÃO DE IgG: LIGAÇÃO COMPETITIVA A RECEPTORES DE PROTEÇÃO (FcRn) MODULAÇÃO DO COMPLEMENTO: ATIVAÇÃO E “CAPTURA” DE COMPONENTES DO SISTEMA DO COMPLEMENTO (POUPA TECIDOS-ALVO) INIBIÇÃO DA FAGOCITOSE PELOS MACRÓFAGOS: LIGAÇÃO A RECEPTORES Fc (AUTOANTICORPOS E NÃO ALOANTICORPOS) SUPRESSÃO DE CITOCINAS INFLAMATÓRIAS NEUTRALIZAÇÃO DE SUPERANTÍGENOS BACTERIANOS MODULAÇÃO DA FUNÇÃO DE LINFÓCITOS B E T AC ANTI-INTEGRINAS:  ADESÃO CÉLULAS INFLAMATÓRIAS AC ANTI-FAS (CD95):  APOPTOSE AC ANTIMETALOPROTEINASE: EFEITO CONTRA METÁSTASE

PTI CORTICOSTERÓIDES ESPLENECTOMIA IMUNOSSUPRESSORES IMUNOGLOBULINAS HEMORRAGIA GRAVE PROFILAXIA ANTES DE PROCEDIMENTO CIRÚRGICO

PTI Bierling e Godeau, 2004

EFEITOS ADVERSOS

EFEITOS ADVERSOS SECUNDÁRIOS A “IMPUREZAS”: SUBSTÂNCIAS VASOATIVAS, OUTRAS Ig IgG: AGREGADOS E DÍMEROS VELOCIDADE DE INFUSÃO VÍRUS

EFEITOS ADVERSOS FREQÜÊNCIA: 1-15% CEFALÉIA, FEBRE, RUBOR, ARTRALGIA, DOR LOMBAR, NÁUSEA/VÔMITO, CALAFRIO, DISPNÉIA CHOQUE CIRCULATÓRIO: ATIVADOR DA PRÉ-CALICREÍNA HIPOTENSÃO: DÍMEROS DE IgG IRA: SACAROSE (CARIMUNE E PANGLOBULIN: 69%), IDOSOS, DM MENINGITE ASSÉPTICA: RELACIONADA À DOSE E ENXAQUECA, 6-48 HORAS ENCEFALOPATIA (CONVULSÕES) ENXAQUECA

EFEITOS ADVERSOS TROMBOSE:  VISCOSIDADE, FXIa,  PLAQUETAS ANAFILAXIA: DEFICIENTES DE IgA (POLYGAM E GAMMAGARD: < 3,7 G/ML) SOBRECARGA VOLÊMICA TRALI: 1 CASO HEMÓLISE: ANTI-A E ANTI-B NEUTROPENIA

EFEITOS ADVERSOS

EFEITOS ADVERSOS: DOENÇAS INFECCIOSAS M. COHN:  CARGA VIRAL (5 LOG) HCV: > 200 CASOS EM 1994 (GAMMAGARD, BAYER) DOADORES PAGOS TESTE DE SEGUNDA GERAÇÃO LIOFILIZADO (VÍRIONS ESTÁVEIS) INATIVAÇÃO VIRAL: PASTEURIZAÇÃO, S/D, AZUL DE METILENO, PSORALEN SELEÇÃO DE DOADORES: NAT, ANTI-HBC, HTLV NÃO TESTADO, SÍFILIS (+) HAV/CMV/B19: RISCO MÍNIMO (ANTICORPOS ESPECÍFICOS) TRANSFERÊNCIA DE ANTICORPOS: FALSO-POSITIVOS

ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR: POUCO USADA ENDOVENOSA: LENTA SUBCUTÂNEA

IMUNOGLOBULINAS ESPECÍFICAS ANTI-D ANTI-HBs ANTI-CMV (MEGALOTECT) ANTIVARICELA ZÓSTER ANTITIMOCITÁRIA ANTITETÂNICA