T E T R A C I C L I N A S

Classificação: Ação curta  tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina (cada 6 horas) Ação intermediária  demeclociclina, metaciclina (cada 8 – 12 horas) Ação longa  doxiciclina, minociclina (cada 12 – 24 horas)

Mecanismo de ação: Inibição da síntese protéica; Ação bacteriostática.

Mecanismo de resistência: Alterações nos sítios de ligação ribossomal; Bombas de efluxo (apenas tetraciclinas de ação curta e intermediária);  permeabilidade dos canais de porina; Inativação enzimática. Obs: em geral através de plasmídeos.

Espectro anti - bacteriano: S. pneumoniae;* H. influenzae;* N. meningitidis; N. gonorrhoeae*; E. coli; Campylobacter*; Shigella sp; Treponema pallidum; Borrelias sp; Vibrio cholerae; Vibrio sp; Helicobacter; Pseudomonas pseudomallei; Brucella sp Actinomyces sp; Bacteroides fragilis**;

Espectro Anti - bacteriano: Clostridium sp; riquétsias; Micoplasmas; Bartonella sp; Clamídia; Anaplasma sp; Plasmodium sp**; Entamoeba histolítica; Balantidium coli. * Resistência crescente. ** Especialmente doxiciclina.

Absorção oral: Doxiciclina, minociclina e tetraciclina apresentam as melhores biodisponibilidades; Absorção da tetraciclina é reduzida com a ingestão de alimentos; Absorção de todas as tetraciclinas, com a possível exceção da doxicilina, é reduzida pela co - administração cátions multi - valentes (cálcio, ferro, magnésio).

Distribuição corporal: Variável grau de ligação protéica, tendendo a ser maior nos compostos de ação intermediária e longa; Grande volume de distribuição corporal, algo menor para minociclina e doxiciclina, o que justifica maior concentração sérica dessas medicações; Baixa penetração liquórica ( 10 a 26% dos níveis séricos); Minociclina, por ser mais lipossolúvel, atinge maiores concentrações teciduais, incluindo saliva, lágrimas e pele. Atravessam a barreira placentária, acumulando – se nos ossos e dentes fetais; Embora sejam excretadas pelo leite materno, apresentam baixa concentração no sangue do lactente, devido à quelação com o cálcio.

Vias de excreção: Tetraciclina: renal, por filtração glomenular; Minociclina: metabolizada pelo fígado (possivelmente inefetiva para tratamento de ITU); Doxiciclina: metabolizada pelo fígado. Obs1: Com excessão da doxiciclina, não utilizar tratraciclinas nos pacientes com insuficiência renal, devido ao risco de acúmulo da droga ativa e hepatoxicidade. Obs2: Lenta remoção pela hemodiálise, não removidas pela diálise peritoneal; Obs3: Utilizar com cautela na insuficiência hepática, expecialmente minociclina e doxiciclina.

Farmacocinética: Ligação protéica  Tetraciclina: 20 a 67% Minociclina: 76% Doxiciclina: 80 a 93% Biodisponibilidade  Tetraciclina: 60 a 80% (alimentos podem reduzir absorção em 50%) Minociclina: 90 a 100% Doxiciclina: 90 a 100%

Farmacocinética: Metabolismo hepático  Tetraciclina: mínimo Minociclina: grande Doxiciclina: aproximadamente 50% Eliminação  Tetraciclina: 60% inalteraldo pelo rim; Minociclina: rim: 10 a 13% - fezes: 19% - outros: > 68% Doxiciclina: rim: 20 a 30% - fezes: 70 a 80% Meia vida de eliminação  Tetraciclina: 6 a 12 horas Minociclina: 11 a 22 horas Doxiciclina: 15 a24 horas

Principais indicações terapêuticas: A - Primeira linha: Anaplasma (ehrlichia) phagocytophila; Pós - exposição a Antraz (pulmonar, cutânea); Bartonella henselae e bartonella quintana (angiomatose bacilar); Balantidium coli; Bartonelose (bartonella baccili formis); Brucelose; Febre da arranhadura do gato; Cervicite por chlamydia trachomatis; Cólera; Pneumoniae adquirida na comunidade;

Principais indicações terapêuticas: A - Primeira linha: Erliquiose (ehrlichia chaffensis); Helicobacter pylori; Linfogranuloma venéreo (C. trachomatis); Granuloma inguinal (calymmatobacterium granulomatis); Doença lyme (borrelia); Micobactérias atípicas (M. marinum, M. fortuitum, M. chelonae); Uretrite não gonocócica; Doença inflmatória pélvica; Periodontites; Psitacose e ornitose (chlamydia psittaci); Febre Q (coxiella burnetii); Febre recorrente; Riquetsioses.

Principais indicações terapêuticas: B - Segunda linha: Acne; Actinomicose; amebíase; Campylobacter fetus; Infecções clostridianas; Eikenella corrodens; Leptospirose; Mycobacterium leprae (apenas minociclina); Nocardia (minociclina); Pasteurella multocida;

Principais indicações terapêuticas: B - Segunda linha: Meliodose (Bulkholderia a pseudomalei); Febre da mordida do rato (spirillum minus, streptobacillus moniliformis); Sífilis primária e secundária; Outras treponematoses; Uretrite por ureaplasma urealyticum; Doença de whipple (tropheryme whippler).

Principais indicações terapêuticas: Causas não infecciosas: Acne; Rosácea; Doença periodontal; Efusões pleurais malígnas; Artrite reumatóide; Outros. Obs: Ação anti - inflamatória, imunossupressora, proliferação gengival de fibroblastos, cicatrização de feridas.

Indicações profiláticas: Antraz; cirurgia de cólon; Doença de lyme, pós – picada; Malária; Peste bubônica (yersinea pestis); Diarréia do viajante; Tularemia (francisella tularensis); Meningite meningocócica (minociclina).

Efeitos adversos: Reações alérgicas (anafilaxia, urticária, rash, etc) são incomuns, sendo cruzadas entre os representantes da classe; Síndrome lúpus – like com minociclina (FAN +); Fotossensibilidade; Pigmentação da pele, unhas e escleróticas, especialmente com a minociclina; Descoloração dentária (cinza e amarelada) permanente em crianças, dose relacionada, eventualmente associada com distúrbios do crescimento ósseo em prematuros; Evitar em menores de 8 anos.

Efeitos adversos: Distúrbios gastro - intestinais (úlcera esofágica, epigastralgia, náuseas, vômitos, diarréias, etc); Pancreatite (raro); Hepatotoxicidade (especialmente em grávidas e nefropatas, menos comum com doxiciclina); Agravamento de uremia por inibição de síntese protéica; Alterações do Sistema Nervoso Central (tonteira, desequilíbrio, zumbido, hipertensão intra - craniana benigna, etc); mais comuns com minociclina. Super – infecções (monilíase, colite pseudo - membranosa, etc).

Interações medicamentosas: Cátions di ou tri - valentes: redução da absorção; Carbamazepina, fenitoína, barbituratos:   ½ vida da doxiciclina; Etanol:  ½ vida da doxiciclina; Metoxiflurano ou anestésicos fluorinados: nefrotóxicos se associados com tetraciclinas; Anticoagulantes orais: > risco de sangramento; Contraceptivos orais:  níveis séricos dos contraceptivos; Penicilinas e aminoglicosídeos: antagonismo?

Apresentações farmacológicas disponíveis no Brasil: Uso oral: Cloridrato de tetraciclina (cap de 250 a 500mg) Fosfato de tetraciclina (cap de 250 a 500mg) Oxitetraciclina (cap 500mg, solução 125mg/5ml) Doxiciclina (comp 100mg) Minociclina (comp 100mg) Uso parenteral: Oxitetraciclina (amp 100mg IM) Uso tópico: Tetraciclina creme para uso vaginal (em associação com anfotericina B)

Posologias: Uso oral: Cloridrato de tetraciclina, fosfato de tetraciclina, oxitetraciclina: 20 a 40mg/kg/dia (2g/dia adulto) fracionado em 4 doses; Doxiciclina: 200mg da ataque, seguido de 100mg cada 12 – 24 horas (crianças: 4mg/kg ataque, seguido de 2mg/kg cada 24 horas); Minociclina: 200mg de ataque, seguido de 100mg cada 12 horas. Via IM: Oxitetraciclina: 5 a 15mg/kg/dia, fracionado em 2 ou 3 tomadas (adultos 200 a 300mg/dia). Obs: ou ração variável conforme a síndrome clínica.

Pontos fundamentais: Ação bacteriostática (inibição da síntese protéica); Resistência crescente dos germes piogênicos; Ótima absorção oral da minociclina e doxiciclina; Absorção reduzida pela co – administração de cátions di – valentes; Baixa penetração liquórica; Excreção preferencialmente renal (exceto doxiciclina); Não utilizar na insuficiência renal avançada (exceto doxiciclina); Boa eficácia para atípicos, DST, cólera, brucelose e acne; Bom perfil de segurança, exceto hepatotoxicidade em grávidas e nefropatas; Interações medicamentosas com drogas de metabolismo hepático

Caso clínico Paciente de 42 anos, internado por quadro de febre alta, cefaléia, queda do estado geral e exantema maculo-papular difuso, iniciados há 3 dias e com piora progressiva. Exame físico : exantema, febre, taquicardia e hepatoesplenomegalia.

Caso clínico Relato de passeio na zona rural do RJ há 15 dias e picada de carrapato no período, inclusive com pequena lesão papulosa em regressão no local onde fora retirado o carrapato. Exame laboratorial: leucopenia discreta e elevação de transaminases.

Caso clínico Qual é sua hipótese diagnóstica para o caso? ( ) Dengue ( ) Leptospirose ( ) Febre maculosa ( ) Meningococcemia ( ) Doença de Lyme

Caso clínico Qual antimicrobiano poderemos usar: ( ) Sulfametoxazol + Trimetroprim ( ) Cloranfenicol ( ) Tetraciclina ( ) Doxiciclina