Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos Francisco Helder Cavalcante Felix Hospital Infantil Albert Sabin Serviço de Oncohematologia Pediatrica Tratamento clínico dos gliomas de baixo grau em pacientes pediátricos

Gliomas de Baixo Grau Astrocitoma (OMS II) Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto Astrocitoma pilocítico (OMS I) Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo Astrocitoma pilomixóide (OMS II) Astrocitoma subependimário (OMS I) Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I) Oligodendroglioma (OMS II) Oligoastrocitoma (OMS II)

Paradigma de tratamento Adultos com GBG Escore de prognóstico (Chang,2008) Cirurgia (Shaw, 2002: controvérsia) Reoperação (qualidade de vida?) Radioterapia (van den Bent, 2005) Quimioterapia: temozolomida

Paradigma de tratamento Crianças Cirurgia Observação (e talvez reoperar) Quimioterapia Radioterapia deve ser adiada o máximo possível

Gliomas de baixo grau: benignos? WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System – 4ª Edição “ Desde sua primeira publicação (...) a OMS incluiu um esquema de estadiamento que constitui uma ‘escala de malignidade’ (...) muito mais do que um sistema de estadiamento histopatológico estrito.” - Kleihues et al, 2007

Astrocitoma pilocítico “Um astrocitoma relativamente circunscrito, de crescimento lento, muitas vezes cístico que ocorre em crianças e adultos jovens (...)” - Scheithauer et al, 2007 (WHO 4ª ed.) “Gliomas de baixo grau [incluindo astrocitoma pilocítico, grifo nosso] não são tumores benignos. Eles afetam a qualidade de vida (...), podem recorrer após ressecção completa (...) e mais raramente transformam-se em alto grau.” - Qaddoumi, Sultan & Broniscer, 2009 (St. Jude)

Caso Clínico I Paciente com astrocitoma pilocítico (grau I OMS) multiplamente recorrente boa resposta com QT intensiva preservação do status funcional

Caso Clínico II Paciente com astrocitoma pilomixóide progressivo (grau II OMS) Resposta menor (bidimensional OMS < 50%) Progressão após tto -> esquema de resgate

Tratamento de GBG Tumores cerebrais mais frequentes em crianças – 30 a 40% (18,6% no HIAS – 2000 a 2009) História natural: sobrevida longa (>15 anos) SG 80% em 5 anos no HIAS – ressecção completa SG 15 a 50% sem ressecção total (HIAS 60%) Efeitos tardios e recorrências a longo prazo comuns – pouco conhecido Ensaios: sobrevida livre de eventos

Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 39

Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 18

Grandes séries cirúrgicas Autor Número pctes Ressecção Total Recidiva/progressão Abdollazadeh , 1994 66 61 5 Pollack, 1995 71 21 13 Campbell, 1996 72 57 Pencalet, 1999 168 149 16 Fatores prognósticos: Ressecção completa Localização: cerebelar > cérebro > vias ópticas > tálamo Recidiva ou progressão em 10-20% casos

Quimioterapia Inicialmente para estabilizar visão em pacientes com tumores de VOH (Mitchell, 2001) Desfecho primário: doença estável prolongada (Packer, 1997) Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis Efeitos tardios? GBG irressecável ou recidivado sintomático

Grandes Ensaios Objetivo principal: adiar ou evitar RT SIOP-LGG1 = 22 meses mediana para RT VCR-ACT/D = 4 anos mediana para RT N CR (%) PR(%) MR(%) SD(%) PFS(%) CCGS 78 5 28 23 37 68 SIOP-LGG1 204 4 46 - 34 48 TPDCV 42 36 59 <50 VCR-ACT/D 29 7 31 30 BB-SFOP 85 56 Fonte: GPOH

Quimioterapia Papel estabelecido para tumores não ressecáveis e recorrentes/progressivos sintomáticos Redução ou estabilização prolongada do volume tumoral Sobrevida livre de progressão e adiamento da RT Qualidade de vida e função - incógnita

Qualidade de Vida Zuzak et al (2008): 21 pacientes com astrocitoma de baixo grau cerebelar, qualidade de vida igual a controles saudáveis. Beebe et al (2005): risco neuropsicológico em 103 pacientes com GBG cerebelar Ris et al (2008): 93 pactes com tumores extracerebelares – maior risco Moreno et al (2010): QT não melhora visão em pacientes com glioma óptico Bhat et al (2005): 134 pacientes, QT não afeta a qualidade de vida, mas RT sim

Protocolo usado no HIAS CCGS – COG-A9952 Indução Carboplatina 175 mg/m2 semanas 1-4 e 7-10 Vincristina 1,5 mg/m2 semanas 1-10 Manutenção – 66 semanas Efeitos indesejados: Alergia à carboplatina – 20 a 30% dos pacientes Associada com administração semanal

Fatores de Prognóstico Localização: supratentorial, linha média e tronco – sem impacto nas séries Estadiamento: disseminação/ metástase Início do tratamento: logo após a cirurgia ou após observação (significante no SIOP) Idade ao diagnóstico: < 5 anos melhor prognóstico (CCGS) Resposta radiológica: sem correlação Patologia: Tihan et al (1999) - pilomixóide

Fatores de Prognóstico HIAS Análise de sobrevida por regressão de Cox ponderada – apenas GBG, 2000 a 2009 Fatores: idade, sexo, histologia (grau I ou II), topografia (tronco, supratentorial e diencéfalo, cerebelo e espinha), QT, RT, cirurgia (ressecção completa ou não) A topografia (fatores combinados) associou- se significantemente com sobrevida (OR = 26 para tronco)

Gliomas óptico-hipotalâmicos 3-5% dos tumores cerebrais pediátricos Pacientes com NF1 (11-30%) Melhor prognóstico, multifocal, bilateral Quiasmáticos (40-75%): agressivos, síndrome diencefálica, menos NF1, afetam hipotálamo Disco e nervo óptico: 25% Imagem: RNM Cirurgia: ressecção completa não necessária Radioterapia: crianças maiores de 10 anos

Pacientes com NF1 Exame anual (crianças <8a): acuidade visual, campimetria, visão de cores, motilidade ocular e pupilar, fundoscopia Exame bianual após 8 anos e até os 18 anos Curva pôndero-estatural annual RNM se exame oftalmológico anormal Exames após diagnóstico: cada 3 meses no primeiro ano Listernick, Ann Neurol, 2007

Pacientes com NF1 Tratamento: evidência inequívoca de progressão radiológica (aumento de volume tumoral, novas lesões) e/ou piora visual Não existem níveis pré-definidos amplamente aceitos Tratamento inicial: QT com carboplatina e vincristina Evitar RT, a não ser caso as opções acabem Cirurgia: estética Listernick, Ann Neurol, 2007

Glioma quiasmático

Perspectivas & Alternativas Fatores genéticos: neurofibromatose e esclerose tuberosa, perda de PTEN Inibidores de mTor: rapamicina, sirolimus, temsirolimus Temozolomida (Khaw et al, 2007) Bevacizumab e irinotecan após recorrência múltipla (Packer et al, 2009) Lafay-Cousin (2008): vimblastina semanal

Secondary Structure Unwinding mTOR Pathway RTK Rictor 4EBP GβL TSC2 Raptor AMPK DGKξ PI3K Redd1 eIF4B eIF3 PIP2 PIP3 PKC p70S6K mTOR AMP eIF4G eIF4A eIF4E Rheb VEGF Growth Factors Insulin Receptor Energy Stress Serum Nutrient Hypoxia Actin Organization P PDK-1 mTORC1 mTORC2 Translation off 40S RPS6 Scanning Akt/PKB Translation On Secondary Structure Unwinding TSC1 PP2A FKBP12 Rho HIF1α VEGF Pathway Akt Signaling Rac PMA PLD PKCα PC LKB1 Akt PA DAG AUG Ras RSK MAPK IRS1 Insulin 2009 ProteinLounge.com C

Caso Clínico III Paciente com astrocitoma de cápsula interna e tálamo. Histologia de astrocitoma pilocítico. Apenas biópsia, tratamento com QT, sem RT.

O tratamento de pacientes pediátricos com gliomas de baixo grau exige, mais que o conhecimento da evidência, o exercício do bom senso no julgamento da melhor alternativa de tratamento. OBRIGADO!