ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS E OUTRAS ANEMIAS MACROCÍTICAS Referência: A.V.Hoffbrand, J.E.Pettit, P.A.H.Moss: Fundamentos em Hematologia. 4ª edição, 2007.

Anemias Megaloblásticas Conceito: grupo de anemias em que os eritroblastos na medula óssea mostram anomalia característica  atraso da maturação do núcleo em relação à do citoplasma (assincronismo), levando a um aumento no tamanho dos eritroblastos. Eritroblastos com cromatina nuclear de aspecto frouxo, com hemoglobinização normal Macrocitose (VCM >98 fL)

Causas de Anemias Megaloblásticas: Deficiência de vitamina B12 Deficiência de Folato Anomalias do metabolismo de Vit.B12 ou de folato: def. transcobalamina II; óxido nitroso; drogas antifolato (sulfonamidas) Outros defeitos da síntese do DNA - def.enzimáticas congênitas: acidúria orótica (deficiência enzima ornitina trascarbamoilase),p.e. - def.enzimáticas adquiridas: álcool, tratamento com hidroxiuréia, citosina arabinosida, p.e.

 Vitamina B12 Forma terapêutica normal hidroxicobalamina Ingestão diária (dieta) 7 a 30 μg Principais alimentos Somente produto animal Cozimento Pouco afetada Necessidade mínima (diária) 1 a 2 μg Depósitos no organismo 2 a 3 mg (= 2 a 4 anos) Absorção (local, mecanismo limite) Íleo, fator intrínseco (FI), 2-3μg/dia Circulação êntero-hepática 5-10 μg/dia Transporte no plasma Ligada a TC I; TCII é essencial p/captação celular Principais formas fisiológicas Metil e deoxiadenosilcobalamina Forma terapêutica normal hidroxicobalamina

ABSORÇÃO da Vitamina B12

Reações envolvendo a Vit.B12 AdoB12 = DesoxiAdenosilCobalamina

Reações envolvendo o folato (THF) e a Vit.B12 Metotrexato (bloqueia) TS

Por que a anemia se instala? Por falta de Vit. B12 e/ou Ácido fólico não há síntese de timidina, os cromossomos não se duplicam e não há divisão celular. Anemia é proporcional à deficiência de vit.B12 e/ou Folato.

 Deficiência de Vitamina B12 Causas: Doença de Addison (anemia perniciosa) Vegetarianismo restrito Gastrectomia Lesões do intestino delgado Doença de Crohn

Anemia Perniciosa Devido à ausência congênita de FI, receptores de FI ou Mutação do receptor de FI Doença de Addison: Lesão estomacal autoimune que leva a atrofia gástrica  acloridria e ausência ou quase ausência de FI Acomete 1,6:1(M:H), com pico aos 60, podendo haver outras doenças associadas: Vitiligo; - mixedema; - tireotoxicose; Doença de Hashimoto; -Doença de Addison Hipoparatireoidismo; - Ca de estômago Hipogamaglobulinemia

Anemia Perniciosa (def.genético) Causa Ausência congênita de FI  manifesta aos 2 anos Ausência de receptores ileais de FI  manifesta na infância Mutação do receptor de FI-B12 (Cobilina)  Má absorção de vit.B12

Anemia Perniciosa (autoimune) Anticorpos 90%  contra cel.parietais específicos para H+/K+-ATPase 50%  Ac Tipo I ou Ac Bloqueador de FI, inibindo a ligação de FI-B12 35%  Ac tipo II ou Ac Precipitante de FI (específicos da Doença de Addison)

 Deficiência de Folato Causas: Dieta pobre em folato Má absorção: Sprue tropical, enteropatia induzida por glúten; gastrectomia parcial, ressecção jejunal extensa ou doença de Crohn Aumento da utilização de folato: fisiológica (gestação e lactação, prematuridade); patológica (anemias hemolíticas, mielofibrose, d.malignas, d.inflamatórias crônicas) Perda urinária excessiva de folato: hepatopatia ativa, insuficiência cardíaca congestiva Drogas: anticonvulsivantes, sulfasalazina Mistas: hepatopatia, alcoolismo, tratamento intensivo

Características clínicas da Anemia Megaloblástica Gradativamente progressiva Pode haver icterícia leve (↑ catabolismo de Hb) Glossite Estomatite angular Sintomas leves de má-absorção de nutrientes, como perda de peso, podem estar presentes Púrpura como resultado de trombocitopenia Hiperpigmentação generalizada (causa incerta)

Neuropatia causada por deficiência de vit.B12  Degeneração subaguda combinada da medula espinhal Acúmulo de S-adenosil-homocisteína; ↓ S-adenosil-metionina; ↓ B12 afeta nervos sensitivos periféricos e os cordões posterior e lateral da m.espinhal; Formigamento dos pés e dificuldade de andar Raramente  atrofia óptica ou sintomas psiquiátricos graves A anemia pode ser grave, leve ou ausente, mas a distensão de sangue e m.o. são sempre anormais

Defeito do Tubo Neural ↓ níveis de vit.B12 ou folato na mãe predispõe à ocorrência de DTN (espinha bífida)

Lesão cardiovascular ↑ homocisteína: ↑ infarto do miocárdio; ↑ doença vascular periférica e cerebral ↑ trombose venosa Fumantes, alcoolistas e diminuição da função renal

Outras anomalias tissulares Esterilidade em ambos os sexos em deficiência grave de vit.B12 ou Folato; Excesso de apoptose e outras anomalias morfolóticas de mucosa cervical, bucal e vesical; Hiperpigmentação generalizada (irreversível) ↓ vit.B12  ↓ atividade osteoblástica ↓ Folato  predisposição ao Ca de colo uterino

Hemograma na def.Vit.B12 e/ou folato Anemia Macrocítica (VCM > 98fL, geralmente 120-140fL em casos graves) Macrócitos ovais Podem aparecer corpúsculo de Howell-Jolly, pontilhado basófilo e Anel de Cabot ↓ reticulócitos ↓ plaquetas Hipersegmentação de neutrófilos (> 6 lobos nucleares) M.O.  hipercelular com megaloblastos de cromatina frouxa; metamielócitos gigantes

Macrocitose e hipersegmentação neutrofílica

Macrocitose com macrócitos ovais e hipersegmentação neutrofílica

Medula óssea: Megaloblastos com cromatina frouxa

Diagnóstico laboratorial da deficiência de vit.B12 ou Folato Dosagem de vit.B12 sérica  baixa na anemia megaloblástica e neuropatia Dosagem de folato sérico e eritrocitário: ↓ folato sérico e ↓ folato eritrocitário Deficiência de vit.B12 ↑ folato sérico ↓ folato eritrocitário Hipersegmentação de neutrófilos

Diagnóstico laboratorial da deficiência de vit.B12 ou Folato Hemograma Dosagem de vit.B12 e folato séricos *Na ausência de def. vit.B12 o folato eritrocitário é um guia mais preciso do estado do folato tissular que o folato sérico

Exames para causas de deficiência de Vit.B12 e Folato Vitamina B12 Folato História dietética Absorção de B12 +/-FI Exames para má-absorção intestinal Ac contra FI, cel.parietais Ac antigliadina e antiendomísio Endoscopia ou trânsito com bário Biópsia duodenal Função gástrica (ácido, FI) Doença de base

Tratamento Hidroxicobalamina: oral ou intramuscular Folato: oral Profilático Vitamina B12: Gastrectomia, ressecção ileal; Ácido Fólico: Gravidez (400μg/dia); Diálise crônica Anemia hemolítica grave com mielofibrose

Resposta normal ao tratamento da deficiência de Vit.B12

Outras Anemias Megaloblásticas Anomalias do metabolismo de vit.B12 e folato Deficiências de TC II ou enzimas envolvidas no metabolismo; Anestesia com N2O  inativa vit.B12 por oxidação do cobalto Metotrexato e pirimetamina

Outras causas de Anemia macrocítica Anemias hemolíticas Pós-hemorrágicas Anemia do hipotireoidismo Anemia aplástica Anemia do alcoolismo Anemias das hepatopatias Síndromes Mielodisplásicas Anemia mielotísica Mieloma Neonatal (fisiológico) Tabagismo Gravidez Drogas citotóxicas

ANEMIAS MACROCÍTICAS Vit. B12 e folato Deficiência de Vit. B12 e/ou folato Reticulócitos normais Avaliação da função medular Vit. B12 e folato Contagem de Condição megaloblástica Anemia megaloblástica Macrocitose (com macrovalócitos) RDW aumentado aumentados Hepatopatia Anemia hemolítica

ANEMIAS MACROCÍTICAS RETICULÓCITOS AUMENTADOS DIMINUÍDOS ou NORMAIS A Hemolítica Vit. B12 – Ácido Fólico A Pós-hemorrágica Normais Diminuídos Alcoolismo – Hepatopatia – Hipotireoidismo Def. Vit. B12 Normal A Aplástica Def. Ácido Fólico Mielograma Infiltração Mielodisplasia

Diagnóstico diferencial das anemias macrocíticas História clínica e exame físico; Dieta; Fármacos; Alcoolismo; História familiar; História sugestiva de má-absorção; Presença de doença auto-imune; Icterícia + glossite ou neuropatia  anemia megaloblástica; Dosagem de Vit.B12 e Folato; Não causada por def.Vit.B ou folato  biópsia M.O. (mielodisplasia, aplasia, mieloma)

Descrição morfológica: Anisocitose Moderada com Macrocitose; Poiquilocitose moderada com macro-ovalócitos; 4% de neutrófilos hipersegmentados; Alterações quantitativas: Neutropenia; Linfocitopenia Trombocitopenia

Causa(s) provável (is): _________________________________

Causa(s) provável (is): _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Causa(s) provável (is): __________________________________________________________________________________________________________________________________________