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Universidade do Estado do Rio de Janeiro Departamento de Bioquímica – lia-bppn Aluno: Thiago Martino Martins Orientador (a): Katia Costa de Carvalho Sabino.

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1 Universidade do Estado do Rio de Janeiro Departamento de Bioquímica – lia-bppn Aluno: Thiago Martino Martins Orientador (a): Katia Costa de Carvalho Sabino

2 O que são isoprenóides? Classe de lipídeos. São produzidos por todos os animais superiores e bactérias. Via do mevalonato (Acetil-CoA). Via alternativa (piruvato e 3-fosfato de gliceraldeído).

3 Foram caracterizados isoprenóides. Alguns produtos secundários derivados do mevalonato são puros. Isoprenóides misturados: Flavonas, flavonóides, quinonas e cumarinas preniladas. Propriedades: Germinação, diferenciação, Crescimento, senescência, efeito anti-oxidante Introdução Monoterpeno (2x)sesquiterpeno (3x)diterpeno (4x)triterpeno (6x) Quercetina

4 Via do mevalonato

5 Regulação da via do mevalonato

6 Prenilação de proteínas Adição de moléculas hidrofóbicas às proteínas. - Geralmente grupo farnesil (C15) ou geranilgeranil (C20). Farnesilação: - Enzima: Proteína Farnesil Transferase (PFT). - Sítio: Resíduo de cisteína na porção CAAX box, no C-terminal. - Função: Interação transiente com membranas celulares. -Proteínas: pequenas proteínas G (Ras). Geranilgeranilação: Enzima: Geranilgeranil pirofosfato transferase (GGT). isoformas: Tipo I: Reconhece a sequência CAAX box, no C-terminal. Tipo II: Reconhece terminação CC ou CXC. (Rab). (X-Leu, Ile)

7

8 Palmitoilação de proteínas Adição de palmitato (C16) à resíduos de cisteína – ligação N-amida ou tioéster (S-acetilação). É um mecanismo reversível. Mediado pela Palmitoil transferase (PAT) ou por acetilase. Em condições apropriadas pode ocorrer espontaneamente. (Bano et al, 1998; Bizzozero et al, 2001) Ex: H e N- Ras

9 Solúvel

10 Regulação da superfamíla Ras- GTPases Câncer: Ras continuamente associada a GTP Proliferação celular acentuada

11 Proliferação Celular e câncer Isoprenóides FaseMecanismo D-limoneno c-Myc, ciclina D1, E, cdk2 e cdk4 Perilil álcool G1 GeraniolP21, p27

12 Indução da Apoptose IsoprenóidesMecanismo FarnesolBcl-2 e Bcl-x Perilil álcoolBad, Bak e Bax Anexina 1 Geraniol

13 Inibidores da via do mevalonato

14 Estatinas Inibe competitivamente a HMGR. expressão de receptores LDL e LDL circulante. Efeitos pleitrópicos: -melhora função endotelial - estabiliza a placa de ateroma - efeito antiinflamatório e imunomodulador - induz apoptose e ação anti-proliferativa.

15 Bisfosfonados nitrogenados

16 Prevenção do câncer População hipercolesterolemica tratada com lovastatina apresenta menor incidência de câncer De 179 monoterpernos e sesquiterpenos encontrados em plantas e frutas, 41 são potentes supressores de tumor, dentre eles perilil álcool, d-limoneno e farnesol.

17 Objetivos do Trabalho Verificar a sensibilidade de diferentes linhagens tumorais ao efeito citotóxico da SF5 Avaliar o efeito dos componentes farnesol e geranilgeraniol purificados, ambos presentes na SF5, na linhagem leucêmica linfocítica Jurkat Verificar o efeito da associação do farnesol e geranilgeraniol na linhagem Jurkat.

18 Resultados SF5 (Pterodon pubescens) X Células tumorais -Ensaio de citotoxicidade MTT: Linhagens celulares tumorais 2,5x10 5 céls/mL na ausência e presença de SF5. 22 h MTT (5mg/mL) 2 h SDS 10% + 0,01 N HCl Overnight Leitor de Elisa 570nm

19 SF5 X A549

20 SF5 X Jurkat * **

21 SF5 X K562

22 SF5 X MCF-7

23 SF5 X PC-3

24 Resultados ** * * *

25 Resultados IC50= 17,6 µg/mL IC50= 7,2 µg/mL Farnesol 96% Gernilgeraniol 97%

26 Células mononucleares de sangue periférico humano

27 Conclusões Dentre as linhagens tumorais, a Jurkat foi a que apresentou maior sensibilidade aos efeito citotóxicos da SF5; O efeito citotóxico da SF5 pode estar sendo parcialmente mediado pela presença nesta subfração do isoprenóide farnesol; O efeito citotóxico do farnesol foi inibido pela associação com o geranilgeraniol; O efeito citotóxico da SF5 se deve ao efeito aditivo ou sinérgico do farnesol com outra molécula diferente do geranilgeraniol. A SF5 não mostrou citotoxicidade às CMN humanas normais


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