ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS Bruno Ratusznei Fonseca Dirceu Eduardo Teixeira Felipe José Mari Richard Portier

ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS INTRODUÇÃO Grupo de drogas cuja característica comum é o anel β-lactâmico em sua estrutura Penicillium chrysogenum (P. notatum) PRINCIPAIS GRUPOS Penicilínicos Cefalosporínicos Carbapenêmicos Monobactâmicos Inibidores da β-lactamase - Clavulanato *Agrupamento baseado no espectro de atividade

ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS MECANISMO DE AÇÃO Inibição do crescimento bacteriano pela inativação de enzimas na membrana celular bacteriana (PBPs), envolvidas na síntese da parede celular Interfere na transpeptidação, que ancora o peptideoglicano estrutural Bactericidas de ação indireta bactérias morrem por lise osmótica MECANISMOS DE RESISTÊNCIA Penetração diminuída ao sítio de ligação (Gram-negativos) Alteração do sítio de ligação (Pneumococo, Staphylococo, Gonococos, Enterococos) Inativação por enzima bacteriana (β-lactamases) cromossoma bacteriano genes adquiridos através de plasmídeos ou transposons

ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS EFEITOS ADVERSOS Reações alérgicas mediadas por IgE Reações dermatológicas (eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, vasculite hipersensitiva, reações fotosenssíveis) Reações neurológicas (neurotoxicidade) Reações pulmonares (síndrome do infiltrado pulmonar com eosinofilia, lúpus induzido por drogas) Reações gastrointestinais (diarréia) Reações hepatobiliares (hepatite por hipersensibilidade) Reações renais (glomerulonefrite, nefrite intersticial alérgica) Reações hematológicas (destruição de leucócitos PMN imunomediada, anemia hemolítica imunomediada, trombocitopenia imune aguda, hipoprotrombinemia)

PENICILINAS Penicilina G Penicilinas antiestafilocócicas (nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina) Penicilinas de amplo espectro 2° geração (ampicilina, amoxicilina e agentes relacionados) 3° geração (carbenicilina e ticarcilina) 4° geração (piperacilina)

PENICILINAS - ESPECTRO DE ATIVIDADE Penicilina G (benzilpenicilina) – IV ou IM Penicilina G benzatínica e penicilina G procaínica – IM Penicilina V ou fenoximetilpenicilina – VO Cocos Gram-positivos (exceto Staphylococos produtores de penicilinase, Pneumococos resistentes à penicilina, Enterococos e Staphylococos resistentes à oxacilina) Bacilos Gram-positivos (Listeria) Cocos Gram-negativos (Neisseria sp. (exceto Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase) Maior parte dos anaeróbios *Não ativa contra bacilos Gram-negativos

PENICILINAS - ESPECTRO DE ATIVIDADE Penicilinas antiestafilocócicas Staphylococos aureus sensíveis à oxacilina (mais eficaz que vancomicina) Inibem Staphylococos produtores de penicilinase Sem ação contra Staphylococos resistentes à oxacilina

PENICILINAS - ESPECTRO DE ATIVIDADE Penicilinas de amplo espectro Distinguidas pela sua atividade contra bacilos Gram-negativos Segunda geração Eficazes contra bactérias Gram-negativas, mas não são estáveis a beta-lactamases Ativo contra a maioria das cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella e Haemophilus influenzae

PENICILINAS - ESPECTRO DE ATIVIDADE Penicilinas de amplo espectro Terceira geração * Grupo carboxila na cadeia lateral expande o espectro de atividade por torná-los mais resistentes às beta-lactamases cromossomais de certos organismos Espécies de Proteus, Enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa Carbenicilina sódica indanyl para infecções urinárias resistentes Ticarcilina - P. aeruginosa

PENICILINAS - ESPECTRO DE ATIVIDADE Penicilinas de amplo espectro Quarta geração Alguma atividade contra cepas de Klebsiella, embora as cefalosporinas sejam as drogas de escolha Mais ativa que carbenicilina ou ticarcilina contra Enterobactérias, P. aeriginosa e Bacterioides fragilis. *Nenhuma é efetiva contra Staphylococos produtores de penicilinase. *Penicilinas de 3° e 4° geração são consideradas juntas como penicilinas anti-Pseudomonas.

PENICILINAS - FARMACOLOGIA T ½ vida curto - ≤ 1 hora Atinge níveis terapêuticos em todos os tecidos (bile, SNC) Eliminadas por secreção tubular nos rins→*paciente renal Nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina Ampicilina, piperacilina

MONOBACTÂMICOS Antibiótico β-lactâmico monocíclico Maioria dos Gram-negativos aeróbicos (Enterobactérias, P. aeruginosa) Nenhuma atividade contra Gram-positivos ou anaeróbios Substitui penicilina ou cefalosporina de amplo espectro quando estas são indicadas mas não podem ser usadas por causa de alergia Aztreonam – espectro de atividade similar aos aminoglicosídeos (exceto bacilos Gram-negativos como Acinetobacter, P. aeruginosa e S. maltophilia).

CEFALOSPORINAS Introdução: Fungo: Cephalosporum acremonium; Cefalosporina C: Gram Positivas Gram Negativas Resistente a ação da penicilase Staphylococcus sp.

CEFALOSPORINAS Mecanismo de ação: Estimulam a produção de autolisinas bacterianas; Inibem a ligação final do peptidoglicano; formação de parede celular; Bactérias em fase de multiplicação; Perda do equilíbrio osmótico.

CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINAS Classificação: 2 critérios: ORDEM CRONOLÓGICA DE PRODUÇÃO; ESPECTRO DE AÇÃO.

CEFALOSPORINAS 1ª GERAÇÃO: Cocos Gram-Positivos; Enterococos apresentam resistência; Bacilos Gram-Negativos Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae.

CEFALOSPORINAS 2ª GERAÇÃO: atividade principal Cefuroxima Cefamicina Microorganismos anaeróbios, principalmente bacteróides Cefuroxima Haemophilus influenzae; Cefamicina Gram Negativos Menor ação sobre Gram Positivos

CEFALOSPORINAS 3ª GERAÇÃO: Grande ação sobre: Bacilos aeróbicos Gram Negativos; Tratamento de meningite bacteriana; Infecções graves pneumonia hospitalar bacilos Gram Negativos aeróbicos.

CEFALOSPORINAS 4ª GERAÇÃO Boa atividade contra: Gram Positivo – mais potente; Gram Negativo- mesma atividade; Mais resistentes à degradação por beta-lactamase

CEFALOSPORINAS ESPECTRO DE AÇÃO: 1ª GERAÇÃO GRAM POSITIVAS 2ª GERAÇÃO 3ª GERAÇÃO GRAM NEGATIVAS

CEFALOSPORINAS INDICAÇÕES: Infecções respiratórias: Grande parte por Gram-Negativo; 1ª e 2ª geração = sem gdes vantagens; 3ª geração = alto custo; Opção: ampicilina, amoxicilina; trimetoprim com sulfonamidas.

CEFALOSPORINAS INDICAÇÕES: Infecção Urinária: Infecção cutâneas: Gram-negativos; 3ª geração = alto custo; Opção: Ampicilina e amoxicilina. Infecção cutâneas: Gram positivos (Staphylococus sp.); 1ª geração = grande indicação

CEFALOSPORINAS INDICAÇÕES: Infecções Intra-abdominais: Gram-Negativos; 3ª geração; Opção: Aminoglicosídeos; 5x mais barato.

CEFALOSPORINAS EFEITOS INDESEJÁVEIS: hipersensibilidade rash cutâneo; Eosinofilia; Trombocitose; confusão mental; convulsões (doses altas em pacientes com insuficiência renal); alterações discretas das provas de função hepática diarréia.

CEFALOSPORINAS DESVANTAGENS: Alto custo; Alimentos retardam a absorção; Aminoglicosídeos e diuréticos: potencializa a nefro toxicidade; Anticoagulante oral: Potencializa o efeito = hemorragia.

CEFALOSPORINAS 1ª geração 2ª geração 3ª geração 4ª geração Cefazolina Cefalotina Cefapirina Cefalexina Cefradina Cefadroxil Cefamandol Cefuroxima Cefonicide Ceforanide Cefaclor Cefprozil Loracarbefe Cefpodoxime Cefotetam Ceftriaxona Cefotaxima Ceftizoxima Ceftazidima Cefoperazona Ceftibuteno Cefixima Cefatamet Cefepima Cefpiroma

Carbapenêmicos Constituem um arsenal terapêutico importante contra as infecções causadas por bactérias Gram-negativas como as Enterobacteriaceae, e os bacilos Gram-negativos não fermentadores como o Acynetobacter spp e a Pseudomonas aeruginosa. Representam os beta lactânicos com maior espectro e potência antimicrobiana, pois tem alta resistência as beta-lactamases.

Carbapenêmicos São utilizados principalmente em casos muito graves, quando vários antibióticos já foram usados e pressupõe-se uma bactéria resistente. Local de ação é na parede celular, inibindo a transpeptidação, comprometendo a síntese da parede celular.

Infecções hospitalares ERTAPENEM IMIPENEM/MEROPENEM Origem da infecção Infecções adquiridas na comunidade em pacientes com risco de multirresistência microbiana, exceto Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. que são resistentes Infecções hospitalares Espectro de ação antimicrobiano Enterobacteriaceae , B.fragillis e Streptococcus spp. Enterobacteriaceae , B.fragillis, Streptococcus spp., P. aeruginosa, Acynetobacter spp. , Enterococcus spp. Posologia adulta 1 g IV/IM 1 vez ao dia Meropenem: 500 mg - 1 g IV 8/8 horas  Imipenem: 500 mg – 1g IV 6/6 horas

Carbapenêmicos Uso inapropriado de ERTAPENEM: terapia empírica em infecções hospitalares tardias de pacientes críticos; primeira escolha no tratamento de pneumonia adquirida na comunidade

Carbapenêmicos Uso inapropriado de Imipenem e meropenem: tratamento de rotina para bronquite crônica, pneumonia e infecções urológicas adquiridas na comunidade; sepse causada por bactérias Gram-positivas; antibioticoprofilaxia cirúrgica;

Carbapenêmicos Quando usado isoladamente, o imipenem é inativado ao longo das células tubulares renais, resultando em nefrotoxicidade. Por isso é utilizado junto com a cilastatina, pois esta bloqueia essa inativação, eliminando a nefrotoxicidade.

Carbapenêmicos Reações adversas: Hipersensibilidade Urticária/eritema multiforme Vômitos Supressão da medula óssea Disfunção renal Convulsões

Carbapenêmicos Há documentação que o consumo elevado e não criterioso está provocando um aumento da incidência de infecções hospitalares por bactérias Gram-negativas pan-resistentes, infecções por agentes oportunistas e infecções fúngicas.