Gasto de energia celular e a importância do desacoplamento Matheus de Paula Carlis Thamires Ubices Sturion

Introdução Gasto de energia subclasses Taxa metabólica basal (TMB); Crescimento; Gestação; Lactação; Termogênese dieta frio exercício.

Desacoplamento mitocondrial e o papel do vazamento de prótons Objetivo Avaliar as origens do gasto energético celular. Desacoplamento mitocondrial e o papel do vazamento de prótons - células estão em repouso ( demanda de ATP) - gasto de energia celular

Objetivo Energia 20-25% +importante Desacoplamento TMB Preditor TMB Mediado por vazamento de prótons

Gasto celular de energia no contexto do organismo inteiro Essenciais para as células e tecidos do corpo Essenciais para a digestão e metabolismo dos alimentos

Gasto celular de energia no contexto do organismo inteiro Facultativas músculo esquelético EIT CIT tecido adiposo marrom (BAT) DIT fosforilação oxidativa acoplada Predominantemente reações metabólicas em dois tipos de tecidos fosforilação oxidativa desacoplada BAT = termogênese importante na termorregulação de pequenos mamíferos.

Componentes do gasto de energia celular— Metabolismo de Energia Acoplado vs Desacoplado Fosforilação oxidativa: 90% do ATP celular E o restante? Fosforilação do nível de substrato ATP = reações celulares

Considerações específicas da celula e do tecido Existe um tipo de célula ou tecido que seja responsável por uma quantidade desproporcionalmente alta ou baixa do gasto total de energia corporal? nenhum órgão ou tecido representa a maioria do metabolismo energético basal contribuição de tecidos individuais varia entre espécies

Considerações específicas celular e de tecido’ Peso corporal total (fígado, cérebro, rim, coração, trato gastrointestinal) contribuem com uma fração muito maior à taxa metabólica. Tecido adiposo branco, osso, pele e músculo contribuem com uma fração muito menor a taxa metabólica. em virtude de sua massa fracionária, contribuem substancialmente para a taxa metabólica basal. Importância subestimada

Considerações específicas celular e de tecido consumo O2 celular oxidativas mitocondriais não-mitocondriais Mitocondriais: 80-90% Não mitocondriais: 10-20% Reações mitocondriais Devem ser consideradas para estimar a relação P:O nas células do corpo Variação entre tipos de células é evidente

nem todo o consumo de oxigênio mitocondrial é acoplado à síntese de ATP. A Figura 2 descreve os processos de fosforilação oxidativa como um sistema tripartido, incluindo blocos de reações representando as reações de oxidação do substrato, síntese de ATP e reações de turnover e reações de vazamento de prótons. Os dois últimos grupos de reações são alimentados pela mitocôndria a força protonomotiva (PMF), que, por sua vez, é mantida em grande parte pelos componentes de bombeamento de prótons da cadeia de transporte de elétrons. Porque a reação final da cadeia de transporte de elétrons é o citocromo c oxidase, a atividade do bloco de oxidação do substrato as reações podem ser medidas como consumo de oxigênio. A força protonomotiva é usada para suportar a síntese de ATP e reações de turnover e próton mitocondrial reações de vazamento.

Síntese de ATP e Reações de Turnover Processos de consumo de ATP dentro da célula são determinados por: 1) avaliar a taxa do processo de interesse, e então estimar o oxigênio correspondente; consumo necessário para suportar essa taxa; 2) inibindo especificamente o processo de interesse e o grau de inibição do consumo de oxigênio.

Síntese de ATP e Reações de Turnover 1) relação P:O 3,0 (para mitocôndrias alimentadas com substrato NADH), ou 2,0 (para mitocôndrias alimentadas com succinato). Valores elevados = não levam em conta nem o proporção de consumo de oxigênio celular que é extramitocondrial ou o consumo de oxigênio que é usado para equilibrar o vazamento de prótons mitocondrial.

Síntese de ATP e Reações de Turnover 2) inibidores que são usados ​​para inibir um dado processo frequentemente têm efeitos secundários em outros processos metabólicos A importância relativa de grupos de reações exigentes de ATP pode variar substancialmente entre os tipos de células.

Fosforilação Oxidativa Desacoplada Efeito mais pronunciado  Tecido adiposo marrom UCP1 (termogenina) Contorno da ATPsintase ↓ Força protonomotiva = ↑ Atividade da cadeia respiratória  ↑ consumo de O2 e termogênese + significativa em mamíferos neonatos e pequenos roedores e controlada pelo sistema nervoso simpático Noroadrenalina  receptores adrenérgicos Termogênese do tecido adiposo marrom  UCP1  inversamente relacionada com a temperatura que o animal tem vivido

Fosforilação Oxidativa Desacoplada Vazamento de prótons mitocondrial produção de calor, regulação da eficiência da fosforilação oxidativa manter o NAD + / Relação NADH  suportar fluxos de carbono Problema: O2 liberado na forma de calor Vazamento de prótons 15 a 20% metabolismo energético (Rolfe e Brown, 1997).

Fosforilação Oxidativa Desacoplada Como a proporção de consumo de oxigênio dependente de vazamento muda com o aumento na demanda de ATP nas células? Mitocôndrias isoladas  sistema regenerador (hexoquinase e glicose) ↑ síntese de ATP= ↓ vazamento de próton “Estado 3” Demanda ATP ↓, a taxa de vazamento é maior O controle de vazamento, oxidação de substrato e reações de turnover de ATP mudam com a variação da demanda de ATP Vazamento ↑ consumo de O2 quando as células são em repouso

Fosforilação Oxidativa Desacoplada Fatores que alteram a taxa metabólica basal, Alteram o vazamento de prótons mitocondrial Tamanho do corpo, tireóide status e endotermia.

Tamanho do corpo TMB é proporcional à potência triarterial do seu peso corporal (W0,75) Taxa metabólica (por unidade de peso corporal) varia inversamente com o peso em mamíferos. Ex: a taxa metabólica específica esperada de um camundongo de 30 g seria de 168,2 kcal/kg/ d, enquanto o valor para uma vaca de 300 kg seria 16,82 kcal/kg/d A proporção de respiração devido a vazamento é constante, 20% em mamíferos, o vazamento é um fenômeno geral de alto custo energético, tendo papéis fisiológicos importantes em comum (Brand, 2000)

Status da tireóide Hormônios tireoidianos  reguladores da taxa metabólica basal Pode aumentar o vazamento de prótons e área de superfície interna mitocondrial Hipotireoidismo: ↓ vazamento de prótons nos hepatócitos = diminuição no consumo de oxigênio mitocondrial observado e a relação efetiva P: O é aumentado 10 a 15% Hipertireoidismo: ↑ consumo de O2 = ↑ vazamento de prótons e turnover de ATP, de tal forma que não houve mudanças significativas nas relações efetivas de P: O

Endotermia Vazamento de prótons  endotermia Os répteis têm taxas metabólicas de repouso menores Lagarto de dragão  taxa de vazamento de prótons nas mitocôndrias do fígado é 1/5 da mitocôndria rato (Brand et al., 1991) Hepatócitos intactos do lagarto consome cerca 1/5 O2 em relação ao rato(Brand et al., 1991) Vazamento de prótons para a termogênese celular (cerca de 20 a 25%) é conservada. A contribuição conservada do vazamento como proporção da termogênese celular, é semelhante à conservação da massa corporal mamíferos

A questão do mecanismo O vazamento de prótons é mediado por uma proteína, ou é uma propriedade da composição lipídica-proteica da membrana interna mitocondrial? UCP2, UCP3, BMCP1, UCP4 novas UCP causaram o desacoplamento através de um mecanismo semelhante ao UCP1 abordagens experimentais têm sido utilizados para estudar a função das proteínas desacopladoras nenhuma dessas abordagens provou

A questão do mecanismo O jejum ↑ 4x Ucp3 e 2x Ucp2 no músculo de camundongos Mais importantes funções fisiológicas no transporte de metabólitos (por exemplo, aqueles relacionados à oxidação de ácidos graxos) Noroadrenalina termogênese  TAM  UCP1 RNAm de UCP2 / UCP3  UCP1  PIB  bloc desaclopamento  UCP1 e UCP3  AG UCP3  oxidação de AG Ucp3 age em baixo ph = ↓ oxidação do AG em quocientes respiratórios elevados

Conclusões A contribuição proporcional do gasto energético dependente de vazamento de prótons é maior quando o gasto de energia e a demanda de ATP é baixo Contraste com a situação na TAM, cuja função fisiológica primária é a produção de calor A presença única da UCP1 TAM permite taxas absolutas muito elevadas de despesas energéticas desacopladas. A identificação nos últimos anos de novas proteínas desacopladoras levou imediatamente à hipótese de que essas proteínas causou o vazamento de prótons mitocondrial Enquanto eles podem causar vazamento de prótons sob algumas condições, está se tornando cada vez mais claro que eles provavelmente têm outras funções fisiológicas importantes E vidências sugerem que a UCP3 desempenha um papel importante metabolismo do ácido graxo, e pode atuar como um ácido graxo translocador aniônico A busca pela origem molecular do vazamento de prótons mitocondrial continua.