Critérios e metodologias de valor terapêutico acrescentado Marcadores de avaliação de eficácia e efectividade relativa, substitutivos e finais Relevância clínica em função da história natural da doença Mário Miguel Rosa Direcção de Economia do Medicamento e Produtos de Saúde/INFARMED Instituto de Terapêutica Geral/FML Lisboa, 15 de Setembro de 2004

Valor terapêutico acrescentado Deve ser traduzido pela maior : eficácia segurança e/ou conveniência- tolerabilidade

Valor terapêutico acrescentado Eficácia Eficácia comparada (directa e/ou indirecta) Efectividade (horizonte temporal?) Nova indicação terapêutica numa área carenciada Segurança (Horizonte temporal? Exposição?) Conveniência Novas formas farmacêuticas Maior rapidez de acção / menor latência Menor número de administrações diárias (=> maior adesão) Concentrações mantidas, estáveis (Cmax menor; flutuação menor) Facilidade de administração / adesão à terapêutica Maior segurança

Valor terapêutico acrescentado Estudo de um fármaco  medicamento Estudos pré-clínicos Químicos/Biológicos/Animais

Valor terapêutico acrescentado Estudo de um fármaco  medicamento

Valor terapêutico acrescentado Estudo de um fármaco  medicamento Estudos clínicos Fase I (farmacocinética/intervalo de doses/toxicidade) (20-80 indiv. normais) (duração < 12 meses; 50-70% dos produtos  não resultam), Fase II (50-200 doentes; doses, eficácia e segurança; duração de cerca de 2 anos, 1/3 dos produtos  fase III), Fase III (RCT) [100s a 1000s de doentes (multicêntrico); eficácia e segurança;25% dos fármacos passarão nesta fase], Fase IV (?) (efectividade; segurança; alterações tipo II; Marketing) AIM

Valor terapêutico acrescentado Deduzido a partir das fases I, II e III? Ensaios clínicos comparativos? Comparador? Comparador de referência? O comparador deve ser clinicamente relevante e, se possível, o “gold standard” “the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods” – Declaração de Helsínquia, 2000. Metodologia dos ensaios clínicos? Feitos segundo as BPC? Onde?... ...

Valor terapêutico acrescentado Metodologia dos ensaios clínicos? É preciso medir com o maior rigor possível a vantagem terapêutica! O ensaio está feito para demonstrar valor terapêutico acrescentado? Doses comparáveis? Duração de tratamento semelhante? Grupos de tratamento semelhantes (e.g., gravidade)? Iguais “endpoints”? A fragilidade da sua metodologia suporta as conclusões? Questão de investigação/critérios de inclusão e exclusão/tamanho da amostra/subgrupos/ aleatorização/controlos/ocultação/duração do ensaio/análise em ITT ou PP/descrição dos “dropouts”...

Efectividade Tipo de estudo? Objectivos? Selecção de candidatos? Tamanho da amostra? Subgrupos (terapêutica e morbilidade concomitante...)? Subgrupo onde há maior resposta? Horizonte temporal? Seguimento? Análise? Relevância clínica dos resultados?

História natural da doença Doenças agudas Episódicas Auto-limitadas Condicionadas por outra patologia Doenças subagudas Doenças crónicas Recorrente; por surtos; em salvas; periodicidade irregular Contínua. Com agravamento. Surtos numa evolução crónica. Distinguir o efeito dos medicamentos em comparação da evolução natural da doença!

História natural da doença Observação inicial (período de run-in) suficiente para estabelecer uma “linha de base”? Agravamento objectivo ou subjectivo? Registo da evolução da doença (objectivo e/ou subjectivo)?

História natural da doença Exemplo: Demência de Alzheimer O óptimo! Dropout História natural Relevância clínica dos resultados?

História natural da doença Gravidade da doença  diferente capacidade de recuperação! Estudos com o mesmo tipo de doentes?

Doença manifestação Medicamento marcador Marcadores de doença Doença manifestação Medicamento marcador

Marcadores de doença

Marcadores de doença Bioquímicos Farmacológicos (...), fisiopatológicos Anátomo-patológicos Clínicos Primários ou secundários? Marcador primário Marcador substitutivo (surrogate endpoint) Horizonte temporal? (eficácia vs efectividade) Eficácia mantida? Consistente? Medição? Valor diferencial aceitável? Clinicamente relevante? (o que significa um valor de “p”?)

Marcadores de doença Necessidade do doente? Necessidades criadas pela indústria? Quadros clínicos sugeridos por investigação suportada pela Indústria? (exemplo, Viagra* nas mulheres) Associações de doentes Indústria

Marcadores de doença Devem reflectir o tratamento efectivo que se pretende para uma doença bem caracterizada (que dê ganhos em saúde para o doente e não só para o detentor da AIM)  DEVEM SER CLINICAMENTE RELEVANTES Doença / síndroma (isolamento de um sinal ou sintoma?)  Manifestações estáveis / complicações / evolução  magnitude do efeito? Variáveis de confundimento?

Marcadores de doença Subjectivos? Objectivos?

Marcadores de doença Presença ou ausência de sintomas, sinais ou qualquer outra manifestação de doença Doença; síndroma... Complicações (tipo(s)) Escalas Únicas ou múltiplas Avaliações qualitativas Avaliação global Índices compostos

Marcadores de doença Marcadores substitutivos Menores custos Menos invasivos Eticamente mais fáceis de aceitar (...) Respondem (sempre) à questão terapêutica fundamental?

Marcadores de doença Substitutivos ou Finais? O marcador substitutivo correlaciona-se com a diminuição da morbilidade, melhoria da qualidade de vida e diminuição da mortalidade? O marcador substitutivo tal como é correlaciona-se com os parâmetros anteriores? Por ex.: - Que baixa da glicémia (em jejum, pós-prandial...) se correlaciona com a menor taxa de complicações micro ou macrovasculares? - Que baixa da tensão arterial (média das 24 h, TA de fim de dose, TA sistólica, TA diastólica, relação vale/pico...) se correlaciona com uma evolução favorável?

Marcador substitutivo Deve ser: Fiável, reprodutível, facilmente mensurável, com efeito dose-resposta, preditivo em relação à doença (relação bem estudada com a doença), plausível biologicamente, sensível, específico, bem caracterizado (com valores de referência bem determinados), sujeito a controlo de qualidade

Marcadores de doença Quais são os primários e os secundários (possíveis)? Diabetes mellitus? Complicações da diabetes? Doença isquémica cardiovascular? Hipertensão arterial? AVC? DPOC? Asma? Demência? Cefaleias? Depressão? Ansiedade? Epilepsia? Neoplasias? Úlcera péptica? Osteoporose? Artrose? Artrite reumatóide? Obesidade? Glaucoma? ....

Valor terapêutico acrescentado Marcadores de eficácia / efectividade? Horizonte temporal? [Fundamental para qualquer EC!] A duração da experimentação é suficiente para fundamentar o valor terapêutico acrescentado? Duração do ensaio numa doença crónica? A eficácia é mantida? Tolerância?... A demonstração de efectividade é uma mais valia terapêutica? A eficácia foi demonstrada nas indicações clínicas reclamadas? Exemplos: O medicamento destina-se a um nicho de mercado onde não foram realizados ensaios clínicos – é uma inovação terapêutica?

Alguns marcadores possíveis de eficácia em RCTs Tempo (dias, meses), % de melhoria de uma determinada variável Intervalo de recorrência de sintomas após paragem do tratamento (retorno a 75% ou 80% da linha de base, etc) Grau de recorrência dos sintomas após cessação do tratamento Intervalo de tempo, sob tratamento activo, até um novo episódio da doença aparecer Duração da melhoria clínica sob tratamento de manutenção Magnitude do efeito terapêutico em intervalos de tempo determinados após início do tratamento (por ex., 7 dias, 30 dias, 180 dias) Parâmetros de eficácia calculados com base em marcadores substitutivos (fracção de ejecção, pressão ventricular no fim da diástole, etc) Parâmetros subjectivos de melhoria do doente Parâmetros relacionados com a qualidade de vida Melhoria ou desaparição de factores de risco de doença Mortalidade geral e específica de doença Morbilidade (reacções adversas, demora hospitalar média, etc) Impressão clínica global do estado de saúde do doente (pelo médico ou pelo doente) Intervalo de tempo entre episódios de doença (convulsões, por exemplo) Taxa de drop-outs do estudo Necessidade de terapêutica concomitante Prevenção da deterioração física provocada pela doença

Dose-dependência? As doses prescritas são consistentes com a demonstração de eficácia? Experimentação = clínica? A quantidade ou percentagem de efeito é dependente das doses utilizadas (dose-dependência)? Comparam-se doses equiefectivas de diferentes medicamentos? DDD?

Valor terapêutico acrescentado Relevância clínica dos resultados obtidos ? A diferença estatística traduz-se em vantagem clínica? O uso clínico do medicamento traduz-se em ganhos em saúde? (por exemplo, a utilização clínica de um novo antiagregante plaquetar significa uma menor incidência de AVC, enfarte do miocárdio ou isquémia das extremidades?)

Valor terapêutico acrescentado pela maior segurança Exposição populacional ao medicamento? DDD? Exposição temporal? População em que foi utilizado o medicamento? Grupos de risco? Interacções? Sistemas de notificação de reacções adversas? Por exemplo, houve indicação para se notificarem apenas as reacções adversas graves e não esperadas? A não notificação (...) no nosso país significa que o medicamento é mais seguro? Estão implementados sistemas de qualidade da Farmacovigilância? Suporte económico? Informação em Farmacovigilância?

Valor terapêutico acrescentado pela maior segurança Potencial maleficente desconhecido de um medicamento nº de expostos factores de risco eficiência do SFV TEMPO

Conceito de inovação!

Valor terapêutico acrescentado Novo mecanismo de acção? Propriedades farmacológicas melhor caracterizadas? RELEVÂNCIA TERAPÊUTICA DESTA EVENTUAL INOVAÇÃO FARMACOLÓGICA? TRADUÇÃO CLÍNICA DESTES FACTOS? MARCADOR

CONCEITO DE INOVAÇÃO Comercial: Tecnológico: Avanço terapêutico: Recém comercializado “me too” nova substância (sem preencher uma lacuna terapêutica) nova indicação... (numa área onde existem alternativas) nova formulação (sem aumento de eficácia, segurança ou conveniência) Tecnológico: Inovação industrial Uso de biotecnologia Estereo-isómero (Evitam-se metabolitos tóxicos?Maior segurança?) Metabolito (e os outros metabolitos?) Nova forma farmacêutica (sem vantagem de eficácia,segurança ou conveniência) Avanço terapêutico: Novo tratamento que beneficia os doentes em comparação com as opções previamente existentes ( preenche uma lacuna terapêutica? É um ganho em saúde?).

Considerar: Valor terapêutico acrescido = Avanço terapêutico Inovação comercial Inovação tecnológica

Conclusão Necessários: Objectivos clinicamente relevantes, quantificáveis, traduzindo ganhos em saúde consistentes e estáveis