INTOXICAÇÃO POR MEDICAMENTOS

EPIDEMIOLOGIA 1.º lugar no ranking como agente de intoxicação nos centros de controle de toxicologia e farmacovigilância de todo o país; No Estado de SP, segundo CEATOX/HC/USP de 07/96 a 06/97 foi de 42%; A faixa etária mais atingida é a de 1 a 4 anos, 25% do total de casos; Dados da OMS, relatam que 29 % dos óbitos do Brasil são devido a intoxicação medicamentosa; Mais de 30% das internações hospitalares em média no mundo; Em todo mundo, 30% dos pacientes internados desenvolvem RAMs;

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por idade e ação terapêutica

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por circunstância e ação terapêutica

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou nome genérico

Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo

PARACETAMOL USO TERAPÊUTICO: Efeitos nocivos raros DOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico DOSES TÓXICAS: Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso Óbitos: 15 g

PARACETAMOL - Toxicocinética ABSORÇÃO Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88% DISTRIBUIÇÃO Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg LP insignificante em doses de até 60 ng/mL Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50% MEIA VIDA T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático 7,6 h na intoxicação com dano hepático Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h

Doses tóxicas (2 a 3 X da dose terapêutica), causam hepatoxicidade grave, potencialmente fatal, além de nefrotoxicidade. O metabólico tóxico é a N-acetil-p-benzoquinona imina. O metabólico tóxico acumula-se e reage com componentes nucleofílicos no hepatócito. Isto causa necrose no fígado e também nos túbulos renais. A maior parte da droga é excretada com facilidade, conjugada com o ácido glicurônico e sulfatos. Mas, cerca de 10% do paracetamol é metabolizado via citocromo P450 gerando certa quantidade de metehemoglobina. O problema é que um acréscimo de apenas 1 a 2% dessa metehemoglobina já é capaz de causar necrose hepática e morte. Antídoto: N-acetilcisteína (Fluimucil) 1ª. 12 horas VO=140mg/Kg. Horas seguintes 70mg/Kg 4 em 4 horas.

N-acetil benzoquinona

BENZODIAZEPÍNICOS INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: MECANISMO DE AÇÃO: Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes musculares, coadjuvante anestésico, etc MECANISMO DE AÇÃO: Sítio de ação principal: sistema nervoso central Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido  -aminobutírico (GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro Uso continuado: tolerância e dependência TOXICIDADE: Relativa segurança no uso oral Índice terapêutico elevado Crianças e idosos mais sensíveis Óbitos: raros - associação com outros depressores do sistema nervoso central

BENZODIAZEPÍNICOS - Toxicocinética ABSORÇÃO Bem absorvidos no tubo gastrintestinal Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h DISTRIBUIÇÃO A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas (Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg BIOTRANSFORMAÇÃO Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e inativos. Conjugação glicurônica - subprodutos inativos. EXCREÇÃO Principalmente pela via urinária, como subprodutos conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)

BARBITÚRICOS

FENOBARBITAL DOSE HIPNÓTICA: Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia) Crianças: 5 a 8 mg/kg DOSE LETAL ESTIMADA: Fenobarbital: 5 a 10 g DOSE TÓXICA: Adultos: 18 – 36 mg/kg Crianças: 10 mg/kg

BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA Principalmente no intestino delgado ABSORÇÃO Principalmente no intestino delgado DISTRIBUIÇÃO Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%) Níveis na circulação fetal ~ plasma materno BIOTRANSFORMAÇÃO Hepática – sistema enzimático microssomal  metabólitos inativos (25% do fenobarbital são eliminados “in natura“) EXCREÇÃO Principalmente renal

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sono profundo pouca manifestação espontânea BARBITÚRICOS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sonolência – ataxia confusão mental – linguagem incompreensível alterações visuais subjetivas INTOXICAÇÃO LEVE Sono profundo pouca manifestação espontânea INTOXICAÇÃO MODERADA INTOXICAÇÃO GRAVE COMA Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas freqüentemente se alteram: miose  midríase reflexo à luz preservado ou pupilas fixas

BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO Nível sérico de fenobarbital  guia aproximado da gravidade 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante > 30 g / mL: nível tóxico – ataxia e sonolência (NT) 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT) > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes

AAS Inibidor da síntese de prostaglandina utilizado como analgésico e antiinflamatório Nomes comerciais: AAS, ASPIRINA, ALIDOR, BUFFERIN;

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única) MEIA-VIDA AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato) doses antitérmicas: 2 a 4 h doses antiinflamatórias: até 12 h doses superiores: 12 a 15 h

SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA

SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDA LEVE 45-65 mg/dL Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor DESIDRATAÇÃO MODERADA 65-90 mg/dL Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade, surdez, vertigem, irritabilidade e tremores ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores ACIDOSE METABÓLICA : adultos Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia SEVERA 90-120 mg/dL Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia,  TP, uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio, convulsões e coma Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito

SALICILATOS - INTOXICAÇÃO CRÔNICA SALICILISMO Apresentação clínica inespecífica: Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda

SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE Gasometria arterial e pH urinário Glicemia Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-) Hemograma completo com dosagem de plaquetas Coagulograma completo

NOMOGRAMA DE DONE Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.