Fenótipos da sarcoidose 7º Curso Nacional de Doenças Pulmonares Intersticiais Dra. Sílvia CS Rodrigues TE pela SBPT Médica do ambulatório de DPI (HSPE-SP) Fenótipos da sarcoidose

Sarcoidose no mundo Prevalência de 20 casos/ 100.000 por ano 35,5/ 100.000 negros-americanos/ano 10,9/ 100.000 brancos-americanos/ano 5 a 40/ 100.000/ ano no norte-europeu 1 a 2/ 100.000/ ano no Japão No Brasil? 10/100.000 habitantes Statement on sarcoidosis 1999 N Eng J Med 2007 Bethlem NM. Epidemiology of sarcoidosis in Brazil. Sarcoidosis. 1985;2:162

Vários fenótipos de apresentação clínica

História natural da sarcoidose Remissão espontânea: 2/3 dos indivíduos Curso crônico ou progressivo: 10 a 20% CORTICÓIDE: 1/3 a 1/2 dos pacientes 1 ou vários cursos de CE e/ ou outras drogas Recaídas: 16 a 74% Sarcoidose recalcitrante Seqüelas (pulmonar ou outro órgão): 10 a 20% Mortalidade: 1 a 5% Statement on Sarcoidosis 1999

Frequência de resolução espontânea Neville et al. Q J Med 1983; 208:525

Sarcoidose nos bombeiros do World Trade Center Izbicki G et al. Chest 2207;131:1414-23

Relação entre a exposição ambiental e o fenótipo clínico da sarcoidose diagnóstico < 6 anos (por biopsia) Doença sistêmica mais comum em ♀ (68% x 58%) ou raça negra (52% x 37%) p=0,005 e p=0,0001 Indivíduos expostos à poeira orgânica na agricultura e bombeiros florestais Envolvimento pulmonar somente Wood burning Kreider, Mary E. and ACESS group CHEST 2005; 128: 207-215

Relação entre a exposição ambiental e o fenótipo clínico da sarcoidose A raça pode ter papel na determinação dos efeitos de certas exposições em indivíduos com sarcoidose Negros bombeiros florestais ⇣ risco de ter envolvimento extra-pulmonar do que negros sem a exposição Brancos expostos à poeira da agricultura ⇣ risco de ter envolvimento extra-pulmonar do que brancos não expostos Wood burning Kreider, Mary E and ACESS group CHEST 2005; 128: 207-215

Sarcoidose familiar A sarcoidose é mais freqüente entre parentes de 1º grau A sarcoidose familiar é mais freqüente em negros americanos (19%) x brancos (3,1%) A combinação entre a herança genética e as mesmas exposições ambientais poderiam influenciar o fenótipo da sarcoidose Judson, Marc A. CHEST 2006; 130:855–862

Sarcoidose familiar Avaliação da concordância dos dados gerais entre negros americanos parentes de 1° grau A concordância do envolvimento dos órgãos, gravidade pulmonar e o curso clínico apresentou concordância fraca entre parentes com sarcoidose EXCEÇÃO: envolvimento ocular ou hepático Judson, Marc A. CHEST 2006; 130:855–862

Frequencia da sarcoidose no Brasil por idade *

Frequencia de eritema nodoso em grandes cidades do mundo James and Hosoda. Based on figures reported at WASOG

Eritema nodoso na sarcoidose Associado com bom prognóstico em caucasianos Neville E, Walker AN, James DG. Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients. Q J Med. 1983;208:525-33 Não está associado a bom prognóstico em afro-americanos Mana J, Marcoval J. Erythema nodosum. Clin Dermatol. 2007;25:288-94 Estudos genéticos podem ajudar

Síndrome de Löfgren Sarcoidose de início agudo Bom prognóstico Resolução espontânea

Síndrome de Löfgren e sexo na sarcoidose ♀ 67% ♂ ♀ ♂ 77% 63% artrite tornozelo 100% artrite tornozelo Grunewald J, Eklund A. Sex-specific manifestations of Lofgren's syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:40-44.

Síndrome de Löfgren com e sem EN Pacientes com síndrome de Lofgren clássica apresentam as mesmas características dos pacientes com LHB + artrite de tornozelos sem EN, sugerindo que ambos os achados devam fazer parte de uma mesma síndrome e, mais importante, devem expressar o mesmo prognóstico em sarcoidose. LHB + EN +/- artrite LHB + artrite sem EN Resolução espontânea freqüente nos 2 grupos Forte associação com HLADRB1*0301*0201 Johan Grunewald and Anders Eklund Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 40–44

Distribuição sazonal da sarcoidose de início agudo EN (-) EN (+) There was a preference for disease onset in the first months of the year, with a significant negative correlation between numbers of patients with disease onset and time over the calendar year for both EN-positive (Spearman’s rho0.777, p 0.01) and EN-negative patients (Spearman’s rho0.686, p 0.01). A seasonal clustering indicates the influence of environmental factors—for example, viral infections—which might trigger the disease. In particular, disease onset was common in January (16.7% of all patients), April (13.3%), and May (13.3%). strong association with HLADRB1* 0301/DQB1*0201 Infecção viral como fator desencadeador da doença? Johan Grunewald and Anders Eklund Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 40–44

Prasse, Antje.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 330–336 Sarcoidose aguda Início súbito de “indisposição” Fadiga, febre, ⇣ peso e sudorese noturna Bom prognóstico N = 225 (sarcoidose aguda x não-aguda) Sarcoidose aguda Sarcoidose não-aguda Remissão espontânea 49% 38% 1 curso imunossupressor < 1 ano 29% 28% Recaída e vários cursos imunossupressor 21% 78% Prasse, Antje.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 330–336

Sarcoidose aguda e não-aguda Relação entre o tipo de apresentação radiográfica e a atividade clínica da sarcoidose Sarcoidose aguda Sarcoidose não-aguda RX tórax Classe I Classe II Classe III Classe IV Classe V Classe VI 1 4 2 I 27 11 3 12 6 II 13 22 19 26 III 14 5 17 IV It Is worth noting that the majority of patients who were classified as belonging to class 6 had type II chest X-rays. Chest X-Ray type II was also found in all other classes; however, in class 1 predominantly patients with chest X-ray type I were found. Patients with chest X-ray type 0, III, and IV were classified mostly as having nonacute disease (classes 4 through 6), whereas patients with chest X-ray type I were classified mostly as having acute disease (classes 1 through 3; see Table 2). Half of the patients with chest X-ray type II were classified as having acute disease and the other half as having nonacute disease. Thus, chest X-ray type II exhibits the widest distribution over the six SCAC classes. Prasse, Antje.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 330–336

Sarcoidose aguda e não-aguda Envolvimento extrapulmonar é mais freqüente na sarcoidose aguda (71,3%) x não- aguda (26,3%) (p < 0,001) Sarcoidose aguda associa-se à adenopatia extensa, artrite, envolvimento renal ou hepático e ⇣ necessidade de CE Sarcoidose não-aguda associa-se a envolvimento de pele e ⇡ necessidade de CE Prasse, Antje.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 330–336

Estádio radiográfico e função pulmonar A mudança na PaO2 mostra diminuição à medida que o estádio RX avança, mas principalmente a sarcoidose grau IV exibe maior distúrbio em troca gasosa. Idem para a CPT. Prasse, Antje.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 330–336

Classificação clínica e função pulmonar O distúrbio na troca gasosa reflete o paciente com doença não aguda e necessidade de vários cursos terapêuticos. A CPT baixa em pacientes com doença aguda e não aguda reflete o paciente com pode necessitar de vários cursos de tratamento. Prasse, Antje.Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 330–336

Estudo caso-controle de sarcoidose (ACCESS) Baltimore Boston Charleston Cincinnati Detroit Denver Iowa City New York Philadelphia Washington D.C. Baughman RP, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1885-89

Estudo caso-controle de sarcoidose (ACCESS) N = 736 patients com sarcoidose 699 (95%) tinham envolvimento pulmonar ♀ (64%) e ♂ (36%) Brancos (53%) e negros (44%) Menos de 40 anos: 335 pacientes (46%) 40 ou mais: 401 pacientes (54%) Baughman RP, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1885-89

Estudo caso-controle de sarcoidose (ACCESS) Sem EN Baughman RP, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1885-89

Estudo caso-controle de sarcoidose (ACCESS) ♀ : > 40 anos + eritema nodoso (EN), envolvimento ocular e SNC ♂ : hipercalcemia Baughman, Robert P. and ACESS group Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1885-1889

Estudo caso-controle de sarcoidose (ACCESS) Indivíduos afro-americanos Doença pulmonar mais grave Doença extra-pulmonar mais grave Mais frequência de doença crônica Mais frequência de hipergamaglobulinemia Menos frequência de eritema nodoso Baughman RP, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1885-89

Statement on Sarcoidosis 1999 Estádio radiográfico Estádio radiográfico e a probabilidade de remissão espontânea na sarcoidose Estádio Remissão espontânea, % I 55 – 90 II 40 – 70 III 10 – 30 IV 0 – 5% (parcial) Statement on Sarcoidosis 1999

Os padrões tomográficos na sarcoidose ⇣ VEF1/CVF N = 5 (12, 5%) O padrão pequenos nódulos (n=18) e múltiplos nódulos grande (n=8) foi mais associado a desaparecimento e diminuição do tamanho durante o seguimento tomográfico. Os padrões vidro fosco e consolidação pioraram e evoluíram para fibrose mais exuberante e perda dos volumes pulmonares. N = 5 (12,5%) N = 3 (7,5%) Akira, M. CHEST 2005; 127: 185-191

Padrões tomográficos e função pulmonar na sarcoidose Relação entre o padrão tomográfico e a PFP no início e seguimento de 40 pacientes com sarcoidose Padrões TCAR Início Seguimento CVF% IT% VF 68 ± 16 88 ± 7 53 ± 12 91 ± 6 Consolidação 84 ± 24 86 ± 8 74 ± 33 92 ± 8 Conglomerado 66 ± 13 66 ± 7 75 ± 9 64 ± 6 Misto 45 100 64 99 Nodular 94 ± 20 87 ± 6 96 ± 18 87 ± 7 Nódulos grandes 94 ± 4 84 ± 9 92 ± 6 85 ± 4 total 85 ± 21 84 ± 10 85 ± 22 85 ± 10 Akira, M. CHEST 2005; 127: 185-191

Preditores da duração do tratamento na sarcoidose 95 não receberam tratamento no início 75 (79%) nunca foram tratados 110 foram tratados no início 52 (47%) necessitaram de tratamento depois Baughman, R and ACCESS group Q J Med 2006; 99:307–315

Preditores da duração do tratamento na sarcoidose Figure 5 Therapy at follow up vs. therapy at initial visit. Those not on therapy initially could be ‘never treated’, ‘past therapy’, or ‘current therapy’ at follow-up. Those on therapy initially could be ‘past therapy’ or ‘current therapy’ at follow-up. Patients on therapy at initial evaluation were more likely to be on therapy at follow-up (2¼35.32, p < 0.0005). p < 0,005 Baughman, R and ACCESS group Q J Med 2006; 99:307–315

Preditores da duração do tratamento na sarcoidose Baughman, R and ACCESS group Q J Med 2006; 99:307–315

Preditores da duração do tratamento na sarcoidose Baughman, R and ACCESS group Q J Med 2006; 99:307–315

Preditores da duração do tratamento na sarcoidose Baughman, R and ACCESS group Q J Med 2006; 99:307–315

Indicadores de gravidade na sarcoidose Função pulmonar ⇣ CVF, VEF1/CVF e DCO Indivíduos afro-americanos Uso de imunossupressores não-CE Envolvimento de pele, cardíaco e/ou neurológico Wasfi, Yasmine S. CHEST 2006; 129:1234–1245

Sulica, Roxana. CHEST 2005; 128:1483–1489 Sarcoidose e HAP N = 106 : com HAP (52) e sem HAP (54) HAP definida pelo ecocardiograma Variáveis demográficas semelhantes Comparação do estádio radiográfico entre pacientes com sarcoidose + HAP e sarcoidose sem HAP Estádio RXT Com HAP=38, n (%) Sem HAP=44, n (%) 2 (5) 5 (11) I 7 (16) II 7 (19) 11 (25) III 4 (11) IV 23 (60) 10 (23) 106 pacientes com sarcoidose Sulica, Roxana. CHEST 2005; 128:1483–1489

Sulica, Roxana. CHEST 2005; 128:1483–1489 Sarcoidose e HAP Comparação da função pulmonar entre pacientes com sarcoidose + HAP e sarcoidose sem HAP Com HAP n (%) Sem HAP n (%) Valor p CVF% 54 ± 2,4 64 ± 2,8 <0,01 VEF1% 47 ± 2,5 61 ± 2,8 <0,001 DCO% 39 ± 2,3 54 ± 2,8 CVF%/DCO% 1,6 ± 0,7 1,2 ± 0,4 <0.01 DCO desproporcionalmente reduzida para a CVF%, ou seja, razão CVF%/DCO% mais alta. Sulica, Roxana. CHEST 2005; 128:1483–1489

HAP na sarcoidose: mecanismos, hemodinâmica e prognóstico Controle sarcoidose sem HAP X Sarcoidose com HAP Sarcoidose com HAP e FP N = 15 (68%) Sarcoidose com HAP sem FP N = 7 (32%) X Nunes, H. Thorax 2006; 61: 68-74

HAP na sarcoidose: mecanismos, hemodinâmica e prognóstico Gr sarcoidose com HAP sem-FP Estádio 0 (2); EII (4) e EIII (1) Nos casos sem-FP, nenhuma outra causa Nos casos com-FP, hemodinâmica sem correlação com os volumes pulmonares e a PaO2 Compressão AP por ⇡LN e DPVO na avaliação pós-TXP ou necropsia Nunes, H. Thorax 2006; 61: 68-74

HAP na sarcoidose: mecanismos, hemodinâmica e prognóstico Indivíduos com HAP sem-FP (Gr A) CVF 83 ± 18% e DCO 39 ± 28 Sarcoidose com HAP e FP (Gr B) CVF 50 ± 16% e DCO 38 ± 10 ⇣ PaO2 em ambos os grupos Vidro fosco no Gr A (86%) x controle (14%) Padrão poligonal no Gr B (71%) x controle (25%) Sobrevida em 5 anos (59%) x controle (96%) Mortalidade associada à classe NYHA IV Indivíduos com sarcoidose e HP sem FP tinham desproporção CVF melhor/difusão muito alterada. Padrão poligonal foi chamado à combinação VF + ESPESSAMENTO SEPTAL. Nunes, H. Thorax 2006; 61: 68-74

Preditores de mortalidade em pacientes com sarcoidose na lista TXP Espirometria ≡ entre sobreviventes e não- sobreviventes Fatores associados à ⇡ mortalidade Presença de HAP Suplementação de O2 Afro-americanos ( mortalidade > 2x) Shorr, Andrew F. CHEST 2003; 124: 922-928

Fenótipos associados a mau prognóstico na sarcoidose Idade de início >40 anos Raça negra Envolvimento cardíaco Hipercalcemia crônica Nefrocalcinose Uveíte crônica Lesões ósseas císticas Lupus pernio Envolvimento da mucosa nasal Neurossarcoidose Fibrose pulmonar Obstrução ao fluxo aéreo HAP

Sarcoidose e HLA Associação Suscetibilidade DRB1*1101/ DRB3*1101 Doença leve com remissão espontânea DRB1*0301/DQB1*0201/DRB3*1501 Doença persistente mais grave DRB1*15/DQB1*0602

Sarcoidose e as suas múltiplas faces EXPOSIÇÃO GENÓTIPO DOENÇA Possible gene-environment relationships. Exposure “A” and Genotype “X” represent a gene or environmental exposure requisite for development of the disease. Modifier genes (T) or exposures (G) also influence susceptibility or phenotypic determination. Branda Remissão espontânea ou 1 curso de CE ⇣ ⇣ complicações ⇣ ⇣ mortalidade Negros Pior PFP Dist TG Coração, SNC, Lupus pérnio, Ossos, Estádio IV HAP Grave Vários cursos de CE e/ou outras drogas Recalcitrante TXP Óbito

Por que avaliar a atividade da sarcoidose Avaliar necessidade de tratamento Avaliar resposta ao tratamento Decidir quando associar/ trocar droga

Marcadores de atividade da doença ECA Gallium scan LBA PET Exame físico Pele, olhos Função pulmonar RX/ TCAR de tórax Bioquímica específica

ECA na sarcoidose Eleva-se em 60-80% dos pacientes com sarcoidose aguda Uma pequena percentagem dos pacientes com sarcoidose crônica ainda mantém níveis elevados CE pode suprimir o nível da ECA No entanto, pode reduzir o nível da ECA sem deterioração clínica O desmame do CE pode elevar a ECA sem deterioração clínica

ECA na sarcoidose Eleva-se durante a doença Especialmente na fase aguda Normaliza-se com a resolução da doença O nível da ECA cai com o uso do corticóide ECA seriada para acompanhamento da atividade da doença é proposta DeRemee RA et al. Ann Intern Med 1980;92:361-365

Gallium Scan Positivo em áreas de doença ativa Torna-se negativo com o uso do corticóide Kohn H, et al. Eur J Nucl Med 1982;7:413-416

Gálio

PET scan Pode ser positivo em áreas de doença ativa Mais rápido do que o gálio Não disponível para o SNC

PET

How to Assess Pulmonary Disease in Sarcoidosis Pulmonary function tests FVC DLCO Chest roentgenogram CT of chest 6 minute walk distance (6MWD) Pulmonary quality of life scores Dyspnea score (MRC) Fatigue assessment score (FAS) Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ) 54