João Gabriel M. de Oliveira Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro Escola de Medicina e Cirurgia Disciplina de Genética II Talassemias João Gabriel M. de Oliveira

Talassemia Consite em um grupo de alterações genéticas que afeta a capacidade das pessoas de produzir hemoglobina

Talassemia - Epidemiologia Muito prevalente em áreas endémicas de malária 7% da população mundial carrega um gene afetado 300.000 – 500.000 crianças afetadas/ano, 80% delas em países em desenvolvimento

Hemoglobina

Hemoglobina Adulto: α γ α δ α β α₂γ₂: Hb Fetal (0 - 1%) α₂δ₂: Hb A₂ (2 – 3,5%) α β α₂δ₂: Hb A (96 – 98%)

Talassemia Alfa

Talassemia Alfa Causada pela deficiência de síntese de uma ou mais cadeias alfa da hemoglobina Primeira descrição : década de 50(Rigas e Gouttas) A partir da década de 70 foi demonstrado a existência de 2 genes codificantes para a cadeia alfa da hemoglobina, no cromossomo 16

Talassemia alfa - etiologia Mutações Deletérias: -dos genes HBA1 e/ou HBA2 Mutações Não-Deletérias: -mutações pontuais -Inserção ou deleção de oligonucleotídeo *Deleção da região HS-40

Talassemia Alfa

Traço talassêmico Manifestações clínicas fenótipo 1/4: -talassemia a⁺ heterozigota -portador silencioso Manifestações clínicas fenótipo 2/4: -talassemias a⁺ homozigota e a⁰ heterozigota -Anemia (Hb 11,0-13,0 g/dl) -Hemácias hipocrômicas e microcíticas -Anisopoiquilocitose discreta -Presença de Hb Bart's (5% a 10%) ao nascimento

Doença da HbH Fenótipo 3/4 Geralmente diagnóstico feito na infância Anemia hemolítica, microcítica e hipocrômica Hepatoesplenomegalia Icterícia Cálculos biliares Alterações esqueléticas, principalmente ossos da face

Síndrome de Bart – Hidropsia Fetal Fenótipo 4/4 Forma mais grave Geralmente não compatível com vida pós-natal Hb de Bart tem alta afinidade pelo oxigênio Clínica: -anemia grave, hepatoesplenomegalia, edema difuso e disfunção cardíaca -complicações durante a gravidez

Diagnóstico Clínico Hemograma Esfregaço de sangue periférico Eletroforese Análise de mutação específica (PCR ou Southern Blot) Sequenciamento genético

Diagnóstico diferencial Hidropsia fetal Anemias hemolíticas Beta Talassemia (carregadores) Anemia Ferropriva

Manejo Teste genético molecular -avaliar se a mutação é deletéria ou não Tratamento das manifestações -Transfusões sanguíneas nas crises ou de forma crônica -Esplenectomia em casos de esplenomegalia maciça Avaliação Hematológica a cada 12 meses

Aconselhamento genético Doença é de herança autossomica recessiva Os pais de um feto com Síndrome de Bart são necessariamente duplo heterozigotos Outros filhos desse mesmo casal têm 25% de chance de desenvolver a Síndrome de Bart, 50% de chance de desenvolverem talassemia a⁰ e 25% de chance de não serem afetados

Talassemia Beta

Talassemia Beta As talassemias beta são causados por mutações que afetam a regulação ou expressão gênica ao invés da deleção gênica. Os diferentes tipos de mutação têm expressões clínicas que variam de leves (minor) a graves (major).

Talassemia Beta - etiologia A talassemia beta resulta de mais de 150 diferentes mutações dos genes HBB (cromossomo 11) responsáveis pela codificação das cadeias beta da globulina, resultando numa redução completa (βo talassemia) ou parcial (β+ talassemia) das mesmas.

Talassemia Beta As mutações podem ser divididas naquelas que afetam a transcrição do mRNA ( mutação da região promotora e do codão de finalização) e naquelas que afetam o processamento do mRNA ( mutações de junções de splicing, novos sinais de splicing, clivagem e recombinação deficiente).

Talassemia Beta Pode ser dividida em: -Talassemia Beta Menor -Talassemia Beta Intermediária -Talassemia Beta Maior

Talassemia Beta Menor A talassemia menor, também conhecida como traço talassêmico ou talassemia β heterozigótica é devido à presença de uma única mutação, sendo que o individuo produz normalmente duas cadeias alfa e uma beta Assintomático ou anemia leve

Talassemia Beta Intermediária Caracteriza-se por ser uma doença moderada sem necessidades transfusionais de repetição. Geralmente é secundária a duas mutações β talassêmicas Quadro clínico: -Semelhante ao quadro da Talassemia Maior, porém com sinais e sintomas mais atenuados e tardios

Talassemia Beta Maior Talassemia maior, Anemia de Cooley ou talassemia homozigótica: -deve-se á presença de duas mutações β talassémicas, idênticas uma em cada cromossoma 11.

Talassemia Beta Maior - Clínica A βo talassemia encontra-se associada com a predominância de HB F, ausência de HbA e quantidades variáveis de Hb A2. A anemia e as alterações morfológicas dos eritrócitos são detectáveis às 6 semanas e a esplenomegalia às 8 semanas de vida.

Talassemia Beta Maior - Clínica Manifestãções 6-24 meses: -palidez -diarréia -irritabilidade -esplenomegalia -com o diagnóstico e início do programa de transfusão, a criança se desenvolve normalmente até os 10-11 anos

Talassemia Beta Maior - Clínica Manifestãções a partir dos 10 anos, principalmente devido ao excesso de ferro por falha na terapia quelante -retardo no desenvolvimento sexual -miocardiopatia dilatada -pericardite -DM -cirrose -diminuição da mineralização dos ossos

Talassemia Beta maior - Clínica O crescimento exagerado da maxila produz maloclusões severas com tendência a obscurecer a base nasal e a expor os dentes superiores. Verifica-se ainda a presença de bossas frontais. Estes distúrbios do crescimento craniofacial dão origem ao Facies talassêmico.

Diagnóstico Clínico Laboratorial -suspeitar quando criança com menos de 2 anos de idade desenvolver anemia microcítica severa e hepatoesplenomegalia Presença de eritroblastos em esfregaço de sangue periférico Análise qualitativa e quantitativa das hemoglobinas: valor menor ou nulo de HbA e elevado de HbF (eletroforese)

Diagnóstico Teste genético molecular: -Análise de mutação específica -Sequenciamento genético

Diagnóstico diferencial Leucemia mielóide crônica juvenil Anemia Sideroblástica Beta Talassemias Dominantes (muito raras)

Manejo Talassemia maior: Talassemia intermediaria: -Transfusões sanguíneas regulares a cada 2-3 semanas -Transplante de medula óssea -Transplante de sangue do cordão umbilical Talassemia intermediaria: -tratamento sintomático -suplementação com ácido fólico

Manejo Controle de eficiência da transfusão e da terapia quelante de ferro: -Acompanhamento médico mensal -prova de função hepática a cada 2 meses -ferritina sérica a cada 3 meses -Avaliação oftamológica, cardíaca, endócrina, hepática, e densitometria óssea anuais.

Aconselhamento genético Os pais de um indivíduo afetado são portadores do gene mutado. O segundo filho desses pais tem 25% de chance de não ser afetado, 50% de chance de ser portador e 25% de chance de ser afetado. Caso este segundo filho seja sadio, ele tem 2/3 de chance de ser portador.

Referencias http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=a-thal#a-thal.Molecular_Genetics http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=b-thal http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusivo/Inserir/Anexos/LinkAnexos/4.pdf http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-84842006000200005&script=sci_arttext http://www.thalassaemia.org.cy/pdf/a_thalassaemia_english.pdf http://www.thalassaemia.org.cy/pdf/b_thalassaemia_english.pdf