Introdução à Neurogenética http://charlianesoufeliz.blogspot.com/ Bianca de Aguiar Coelho Silva - Erlane Marques Ribeiro Ambulatório de Neurogenética-H. Infantil Albert Sabin

O que é Neurogenética? Área de atuação da Neurologia que aborda, investiga, e se possível trata, doenças genéticas de impacto neurológico

Idade de início RN Lactente Pré-escolar Escolar Adolescente Adulta

Forma de apresentação Aguda Sub-aguda Crônica Intermitente

Local da lesão Substância cinzenta Substância branca Núcleos da base Medula Nervo periférico Músculo

Apresentação Encefalopatia Distúrbio do movimento Mielopatia Polineuropatia Miopatia Ataxia Atraso ou involução psicomotora Neoplasias

Outros órgãos afetados Pele/ Fâneros Ossos/ Articulações Vasos Coração Rins Olhos Vias auditivas Fígado Baço Sistema imune Pâncreas Gônadas

Tipos de patologias Distrofias musculares Atrofia muscular espinhal Síndromes neurocutâneas Erros inatos do metabolismo Malformações do SNC Autismo, S. X frágil, S. Rett Ataxias hereditárias

DMDB Locus Xp21 exons 43-52 Duchenne: Becker: Distrofina <3% normal início < 5a incidência: 3: 1.000 meninos Becker: Distrofina 3-20% normal início > 5a incidência: 3:10.000 meninos

Quadro Clínico fraqueza e atrofia proximais pseudo-hipertrofia de panturrilhas hiperlordose / escoliose retardo mental leve cardiopatia

Evolução < 2a- atraso motor 2-3a- dificuldade p/ correr e saltar 5-6a- dificuldade p/ subir escadas ( Gower) 6-7a- quedas ( colapso das pernas) 8-10a- cadeira de rodas 20a- óbito - insuf. cardíaca ou respiratória

Variantes mialgia intolerância a exercícios mioglobinúria fraqueza leve enzimas musculares elevadas

Diagnóstico CK > 10.000 ENMG Biópsia muscular- coloração p/ distrofina DNA- 30% negativo diagnóstico pré-natal

Distrofia Miotônica de Steinert Herança AD locus 19q13.3 gene DMPK- miotonina proteína-quinase CTG- expansão anormal incidência 1: 8.000 mãe > 100 repetições- forma neonatal grave Description CTG repeat size Normal range 5 to 37 Premutation range (No symptoms, but children at risk) 38 to 49 Mild 50 to about 150 Classical About 100 to 1000-1500 Congenital About 1000 and greater

Clínica fácies típico fraqueza distal dos extensores miotonia - ausente nos menores de 10a retardo mental cardiopatia alterações endócrinas risco p/ anestesia geral forma neonatal grave

Diagnóstico Enzimas musculares elevadas ENMG- descargas miotônicas DNA- repetições CTG diagnóstico pré-natal

Distrofias Musculares Congênitas quadro progressivo e grave fraqueza deformidades articulares retardo mental envolvimento do SNC enzimas musculares elevadas

Distrofias Musculares Congênitas Deficiência de Merosina- 6q.2 Doença de Fukuyama- 9q.31-33 Distrofia cerebrocular Walker-Warburg Santavuori

Miopatias Congênitas Estruturais forma de herança variável quadro não progressivo fraqueza leve atraso desenvolvimento motor enzimas musculares normais! Não há envolvimento do SNC Bx. muscular- dá o nome à patologia

Miopatias Congênitas Estruturais Núcleo central- 19q13.1- AD Nemalínica- 1q 21-23- AD 2q 21.2-22 AR Miotubular- Xq28 Desproporção congênita por tipo de fibras- locus?- AD ou esporádica

Atrofia muscular espinhal SMN gene- 5q13.3 NAIP gene- 5q13.1 lesão de corno anterior da medula e núcleos bulbares incidência: 1: 6.000 a 1: 20.000 <6m - tipo I 6-18m - tipo II >18m - tipo III >20a - tipo IV?

Atrofia Muscular Espinhal hipotonia e fraqueza apendiculares extremas (postura de rã) arreflexia disfunção bulbar e respiratória fasciculações polimioclônus musculatura ocular extrínseca poupada Diagnóstico: ENMG sugere DNA confirma!

Síndromes Neurocutâneas Neurofibromatose Esclerose tuberosa Sturge- Weber Ataxia- Telangiectasia Von Hippel - Lindau Hipomelanose de Ito Incontinência Pigmentar

Esclerose tuberosa

HIpomelanose de Ito

Erros inatos do metabolismo lisossomopatias peroxissomopatias mitocondriopatias Mucoolissacaridoses Zellweger Leigh Gaucher ALD neonatal MELAS Niemann - Pick Refsum infantil Alpers Leucodistrofia metacromática ALD ligada ao X MERRF D. Fabry Menkes Pompe Kearns- Sayre oligossacaridoses Canavan Sandhoff LOHN

Malformações do SNC Neurulação: anencefalia encefalocele mielomeningocele espinha bífida oculta Segmentação: holoprosencefalia agenesia do corpo caloso- Aicardi e Andermann

Malfomações do SNC Proliferação e migração neuronal: microcefalia vera paquigiria lissencefalia - Walker-Warburg e Miller-Dieker heterotopias neuronais displasias corticais fossa posterior- Dandy-Walker e Joubert

Síndrome do X Frágil Síndrome de Martin-Bell Locus Xq27.3 Incidência: 0,7:1000 meninos escolares Portadoras: 30% afetadas Retardo mental Autismo Epilepsia

Síndrome de Rett Andreas Rett- década de 70 RLX letal no sexo masculino! 1:10.000 meninas Critérios diagnósticos definidos Antecedentes perinatais negativos Ausência de patologia identificável 6-24m: lentificação- parada- involução cognitiva e motora microcefalia comportamento autístico 3a: estereotipias manuais ( lavar as mãos) episódios de hiperpnéia epilepsia- 80% adolescência: tetraparesia espástica

Ataxias hereditárias AR