Efeitos Sistêmicos dos Corticóides Inalatórios Leila J. M. Steidle - UFSC - NUPAIVA Universidade Federal de Santa Catarina Núcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das Vias Aéreas

CORTICÓIDES INALATÓRIOS (CIs) Desde 1975 Inicialmente em doses baixas Década de 90 – Diretrizes Asma moderada e grave Tentar reduzir a dose do CO Fundamental para o Controle da Asma

CIs na Asma  Inflamação das vias aéreas  Hiperresponsividade das vias aéreas  Sintomas / Exacerbações  Função pulmonar   Mortalidade/ Hospitalizações  Qualidade de vida

Benefícios dos CIs - NNT 2 a 3 crianças evita um curso de CO 25 crianças evita uma consulta não agendada 50 crianças evita uma internação ou atendimento em serviços de emergência Pedersen S, Arch Dis Child 2008, 93:644-5

EFEITOS SISTÊMICOS DOS CIs A asma fica boa? E o resto doutor?

Equivalência das doses dos CIs Adultos DROGAS g Dose Baixa Dose Média Dose Alta Beclometasona 200-500 >500-1000 >1000 Budesonida 200-400 >400-800 >800 Ciclesonida 80-160 >160-320 >320 Fluticasona 100-250 >250-500 >500 J Bras Pneumol. 2006;32(Supl 7):S 447-S 474

Equivalência das doses dos CIs Crianças DROGAS g Dose Baixa Dose Média Dose Alta Beclometasona 100-400 >400-800 >800 Budesonida 100-200 >200-400 >400 Budesonida (S) 250-500 >500-1000 >1000 Fluticasona >200-500 >500 J Bras Pneumol. 2006;32(Supl 7):S 447-S 474

Curva Dose Resposta dos CIs Efeitos Desejados Resposta Efeitos Indesejados Dose do Corticóide Inalatório Pedersen S, O’Byrne P. Allergy 1997; 52:1-34

Farmacocinética dos CIs 10%– 40% depositam-se no pulmão Completa absorção do pulmão Pulmão Circulação sistêmica Boca e faringe Fração com biodisponibilidade oral Absorção intestinal Fígado 60%–90% deglutidos (% reduzido por espaçador ou enxágüe bucal) Efeitos colaterais sistêmicos Inativação de primeira passagem Trato GI Adaptado de Derendorf H. Respir Med. 1997;91(supl A):22-28.

Efeitos sistêmicos do CIs Diferentes CIs Farmacocinética Dose utilizada Tempo de tratamento Tipo de dispositivo Precisão do uso do dispositivo

Estudos sobre segurança dos CIs Delineamento Ideal Randomizado Controlado com placebo Acompanhamento de longo prazo Medidas sensíveis e confiáveis Ausência ou ajustes para “fatores confundidores” cursos de corticóide oral co-morbidades

Efeitos Sistêmicos dos CIs Efeito sobre a Densidade óssea Retardo do Crescimento em crianças Supressão da Supra-renal Fragilidade Cutânea e equimoses Catarata/ Glaucoma Aumento de Infeções pulmonares Barnes NC. Prim Care Resp J 2007;15:149-154

Efeito sobre a Densidade Óssea Uso prolongado – relação inversa entre dose do CI e a densidade óssea Em doses elevadas - Evidências bioquímicas de aumento do “turnover” ósseo Resultados pouco consistentes devido a fatores “confundidores” (cursos de CO)

Efeito sobre a Densidade Óssea Em Mulheres Adultas - 48 anos 28 recebendo BDP ou de BUD > 800 mcg dia durante 3 anos X 23 recebendo uma dose < 500 mcg dia ou sem usar CIs (por mais de 5 anos) Houve pequena redução da densidade óssea no grupo que recebeu doses elevadas de CIs BOULET et al Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 838-44

Coluna Lombar Femur Densid. Óssea Z Score Controles Pop. estudo 0.8 0.9 1.0 1.1 Controles Densid. Óssea (g/cm2) Pop. estudo -1 1 Z Score BOULET et al Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 838-44

Efeito sobre a Densidade Óssea Risco de Fraturas em Idosos Média de 80 anos, com pelo menos 4 anos de tratamento com CI ou nasal 924 fraturas de quadril ou MMSS 191622 controles pareados CIs na dose = 2000 mcg/d (BDP) não aumentam o risco de fraturas Doses >2000 mcg/dia - RR 1.61 - 95% IC (1.04-2.5) Suissa S et al. ARRCCM 2004; 169: 83-88

Efeito sobre a Densidade Óssea Risco de fraturas em Idosos Estudo cohort de 9.4 anos 1671 participantes asma e DPOC (80 anos) 982 receberam CI 187 apresentaram fraturas CIs na dose > 600 mcg/d (BDP) aumentam o risco de fraturas em 2.5 vezes Mesmo após ajustes dos cursos de CO, história de fraturas anteriores Hubbard R et al. Chest 2006; 130: 1082-8

Efeito sobre a Densidade Óssea Em Adultos Meta-análise 11 estudos pacientes com asma ou com DPOC leve doses convencionais de CIs inalados períodos de 2-3 anos NÃO está associado com uma diminuição da densidade óssea ou risco fraturas Jones A et al Cochrane Library, 2003

Efeito sobre a Densidade Óssea Em Crianças O uso de CIs em crianças NÃO está associado com redução da densidade óssea -Estudo CAMP - RCT - 1041 crianças com idade entre 5 a 12 anos - BUD 200 mcg 2x/d (n=311) OU nedocromil 8 mg 2x/d (n=312) OU placebo (n=418) - 4 a 6 anos de tratamento CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

Efeito sobre a Densidade Óssea Crianças recebendo cursos de CO Estudo CAMP - “Follow-up” de 85% das crianças do estudo CAMP, durante 7 anos após o estudo - 531 meninos e 346 meninas com 5 a 12 anos de idade no início do estudo - O uso de cursos de corticóide oral aumentou, em dose dependente, o risco para osteopenia nos meninos. Kelly WH et al, Pediatrics 2008; 122: e53-e61

Efeito sobre a Densidade Óssea Atentar para esta possibilidade 800-1000 mcg/dia de BDP não aumenta o risco de fratura ou a redução da densidade óssea Medida regular da densidade em pacientes de risco? Terapia preventiva? Efeito sobre a Densidade Óssea

Efeito sobre o Crescimento -Estudo CAMP - RCT - 1041 crianças com idade entre 5 a 12 anos - BUD 200 mcg 2x/d (n=311) OU nedocromil 8 mg 2x/d (n=312) OU placebo (n=418) - 4 a 6 anos de tratamento CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

{1.1cm Altura (cm) Tempo (anos) Placebo 23,8 cm Budesonida 22,7 cm 160 155 150 Budesonida 22,7 cm Altura (cm) 145 140 135 130 1 2 3 4 Tempo (anos) CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

Veloc. de Crescim.(cm/yr) 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 Placebo Nedocromil Veloc. de Crescim.(cm/yr) Budesonide 1 2 3 4 Tempo (anos) CAMP Study. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63

Efeito sobre o Crescimento Estudo CAMP - “Follow-up” de 90% das crianças do estudo CAMP, durante 4.8 anos após o estudo - Grupo Budesonida- aumento da altura média se manteve em 0,9 cm menor mais evidente em meninas (1.7cm) do que meninos (0,3 cm) Obs: 25% das meninas e 54% dos meninos ainda não atingiram a altura adulta Strunk RC et al, J Pediatr 2009; 154: 682-7

Efeito sobre o Crescimento Estudo prospectivo 9.2 anos - 211 crianças que chegaram a idade adulta 142 receberam BUD 400 mcg/dia Controle de 18 asmáticos nunca tratados com CIs Segundo grupo controle de 51 crianças normais As crianças tratadas com CIs chegaram à idade adulta com altura normal Agertoft & Pedersen (2000)

Efeito sobre o Crescimento Altura medida (cm) Meninas Meninos Média mensurada = 173.2 cm Altura prevista = 172.9 cm Altura prevista Agertoft & Pedersen (2000)

Efeito sobre o Crescimento A estatura final de crianças asmáticas tratadas com CIs não difere da estatura final de adultos não asmáticos Não existe significante efeito na estatura final em doses até 800mcg/dia Não evidências do impacto sobre o crescimento conforme o CIs utilizados

Supressão da Supra-renal Estudos com resultados inconsistentes Não controlados Em uso de cursos de CO Poucos estudos em crianças Ocorre com uso de doses elevadas Tempo prolongado Sem significado clínico Supressão da Supra-renal

**Estudos pouco consistentes Risco de fragilidade cutânea e equimoses aumentado Em idosos Terapia prolongada Efeito é dose dependente (> 800mcg/dia) **Estudos pouco consistentes Efeito sobre a Pele

**Faltam estudos prospectivos Risco de cataratas em crianças é desprezível Pode estar aumentado em idosos Não existem evidências de que os CIs causem glaucoma recomenda-se cautela em pacientes com história de aumento da pressão ocular ou história de pessoal ou familiar de glaucoma **Faltam estudos prospectivos Catarata / Gluacoma

Risco de Infecção Não existem evidências de que os CIs aumentem a frequencia de infecções respiratórias em asmáticos, incluindo Tuberculose Não se justifica o uso de quimioprofilaxia para estes pacientes com risco de reativação de Tuberculose

A maioria dos casos não apresentam efeitos sistêmicos clinicamente importantes Benéficos comprovados dos CIs suplantam os efeitos adversos comprovados São necessários estudos bem delineados com o objetivo primário de investigar os efeitos sistêmicos dos diferentes CIs Buscar a mínima dose necessária para o controle CONCLUSÕES

Efeitos sistêmicos do CIs É seguro mesmo doutor? SIM