Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos

Apresentação em tema: "Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos"— Transcrição da apresentação:

1 Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos
Universidade de Évora Licenciatura em Biologia e Biologia Humana Ano Lectivo 2011/2012 Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Bruna Araújo, 28237 Natália Madeira, 24725 28 de Junho de 2012

2 Formação dos vasos sanguíneos
Vasculogénese Angiogénese Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos durante a fase embrionária Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes

3 Angiogénese Responde a estímulos fisiológicos;
Essencial em processos de reparação e remodelação (cicatrização de feridas); Intervém ativamente na patogénese de certas doenças.

4 Mecanismos Controlada pelo equilíbrio entre fatores estimuladores (fatores de crescimento e citocinas) e inibidores; Mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão sob o controlo de certos genes; Telangiectasia com doença multi-sistémica da angiogénese

5 Telangiectasias Malformação vascular (hereditária ou adquirida);
Lesões/dilatações de vasos pré-existentes, capilares sanguíneos; Podem desenvolver-se em qualquer parte do corpo; Muitas vezes, não acompanhadas de sintomas; Podem causar hemorragias; Ocorrem sob a pele ou na superfície de uma mucosa.

6 Tipos de telangiectasias
Telangiectasias Hereditárias: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária, Ataxia-Telangiectasia, Telangiectasia Nevoide Unilateral, Síndrome de Sturge-Weber, Síndrome de Maffucci, Síndrome de Klippel-Trenaunay, Síndrome de Bloom, Telangiectasia Cutis Marmorata, Angioma Spider. Manifestam-se preferencialmente: Face, Lábios, Cavidade Oral, Nariz, Dedos, Trato gastrointestinal .

7 As telangiectasias surgem devido a mutações.
Como é que estas mutações nos ajudam a compreender os processos de desenvolvimento dos vasos sanguíneos?

8 Smad4 (THH e poli. infantil)
Telangiectasia hemorrágica hereditária, é uma displasia Vascular afetando a via de sinalização TGF -β Mutação THH ENG (THH1) ACVRL1/ALK1 (THH2) Via NOTCH Smad4 (THH e poli. infantil) ENG – endoglina ALK1 - activin receptor-like kinase Smad – proteína extracelular que faz a transdução de sinal da TGF-β Telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT) é causada por mutações em endoglina (ENG;HHT1) ou genes de ACVRL1/ALK1 (HHT2) e é uma displasia vascular dominante autossomal. Mutações em MADH4 (Smad 4) podem causar uma síndrome de polipose juvenil e fenótipos HHT. Mutação Mutação

9 Ataxia-Telangiectasia Telangiectasia Nevoide Unilateral
Síndrome de Maffucci Telangiectasia Nevoide Unilateral AT SM TNU ATM (Ataxia telangiectasia mutada), provoca alteraçoes na p53; IDH1 e 2 altera uma proteína afastando-a do seu ciclo normal do ácido cítrico; Mutação Mutação Mutação Gene ATM Genes IDH1 IDH2 Gene CMC1

10 ENG ALK1 SMAD4 Os genes envolvidos
Codifica a endoglina com a qual os fatores de crescimento formam um complexo responsável pela especialização de novos vasos sanguíneos ENG Activin Receptor Like Kinase 1, em conjunto com o TGF-β interfere na especialização de novos vasos sanguíneos ALK1 Interfere na transmissão de sinais químicos da membrana para o núcleo afectando as proteínas produzidas e consequentemente a via do TGF-β e a angiogénese SMAD4

11 Mutações num destes genes…
Sinalização BMP/TGF-β ENG ALK1 SMAD 4 Endoglina e ALK1 são receptores endoteliais específicos do fator transformador de crescimento (TGF)-β que são essenciais para a integridade vascular. As mutações num destes genes vai bloquear a sinalização de BMP e TGF

12 Endoglina e ALK1 são os Genes mutantes em THH
n.º de Mutações Exões Intrões Domínio extracelular Domínio transmembranar Domínio citoplasmático cromossoma 9q ,11 O primeiro locus a ser identificado como uma mutação em pacientes HHT foi localizado no cromossoma 9q ,11 por estudos de ligação. Posteriormente, três famílias ligadas a 12q mostraram mutações no locus ALK1/ACVRL1 gene mapeado no 12q11-q14. Curiosamente, os pacientes com características clínicas de HHT sem mutações em ENG ou ALK1 também têm sido relatados, sugerindo que outros genes podem ser ligados ao HHT. neste sentido, verificou-se que mutações no receptor de proteína do osso morfogenética II (BMPRII) podem dar origem à hipertensão pulmonar primária com um fenótipo semelhante ao HHT. Mutações em MADH4 (Smad 4) podem causar uma síndrome de polipose juvenil e fenótipos HHT. Cromossoma 12q11-q14

13 Via de Sinalização TGF-β
Genes implicados na THH Via sinalização TGF -β Pertencem Funciona via de sinalização TGF -β Todos os genes implicados na THH para proteínas pertencem a via de sinalização TGF -β. Portanto, compreender este caminho é crucial para estabelecer a relação entre genes afetados pela mutação em pacientes THH. A via sinalização TGF funciona através de um complexo heteromérico de tipo 1 ou 2(quer dizer caminho de 2 vias) Complexo Heteromérico Tipo 1 (RI) ou de Tipo 2 (RII)

14 BMPRII e ALK1 Smad4 Endoglina
Pertencem a famílias RII e RI (complexo heteromérico tipo 1 e 2), respectivamente. Smad4 Pertence à família de efectores Smad e endoglina (CD105). É um receptor endotelial acessório de TGF -β. Endoglina É uma proteína transmembranar homodimérica que liga vários membros da superfamília TGF-β e interage com RI e RII, e em particular com os dois tipos diferentes de RI, ALK1 e ALK5, expressos por células endoteliais. BMPRII (receptor de proteína morfogenética óssea-2) e ALK1 pertencem a famílias RII e RI (complexo heteromérico tipo 1 e 2), respectivamente. Smad4 pertence a família de efectores Smad e endoglina (CD105) é um receptor endotelial acessório de TGF -β. Endoglina é uma proteína transmembranar glicosilada homodimérica de 180 kDa que liga vários membros da superfamília TGF-β e interage com RI e RII, e em particular com os dois tipos diferentes de RI, ALK1 e ALK5, expressos por células endoteliais.

15 Equilíbrio entre TGF -β/ALK1 e TGF -β/ALK5 em células endoteliais
Os genes, Smad4 e BMPRII, mutadas em HHT são expressas em uma ampla gama de tipos de células (incluindo células endoteliais), enquanto ENG e ALK1 são restringidas ao endotélio. O sistema endotelial TGF - β caracteriza-se pela coexistência de dois tipos de RI, a expressão de ALK5 e ALK1 que é específico do endotélio. Estes dois RIs sinalizam através de diferentes R-Smads; enquanto que ALK1 sinaliza por Smad1/Smad5, ALK5 prefere Smad2/Smad3. A existência de dois tipos de percursos de RI ativados pelo mesmo ligante, TGF -β, coloca o problema do mecanismo da sintonia entre as duas cascatas. células endoteliais deficientes de ALK5 tinham defeitos em ambas respostas TGF -β/ALK5 e TGF -β/ALK1, demonstrando que a atividade de quinase do ALK5 é essencial para uma ativação de ALK1 apropriada. A coexistência de ALK1 e ALK5, é necessária para uma adequada sinalização TGF -β em células endoteliais. No entanto, ALK1 e ALK5 podem induzir respostas celulares opostas: TGF -β/ALK1 induz a migração de células endoteliais e proliferação, ao que TGF -β/ALK5 inibe estes efeitos e promove deposição de matriz extracelular. Estes dois efeitos contraditórios correspondem a duas fases distintas do processo angiogénico: quiescência (ausência de proliferação, deposição de matriz extracelular, recrutamento de células musculares lisas e estabilização dos vasos) versus ativação (proliferação e migração das células endoteliais para formar novos vasos) ECM - Matriz extracelular

16 A sinalização equilibrado através TGF-β/ALK1 e TGF-β/ALK5 em células endoteliais saudáveis ​​é quebrado em pacientes HHT. Em pacientes THH1 (endoglina mutado), a cooperação positiva entre endoglina e ALK1 é prejudicada e a via de sinalização ALK1 é parcialmente abolida. O mesmo é verdadeiro quando ALK1 é mutado em pacientes THH2. Assim, numa desregulação primária de células endoteliais em THH, a proliferação e migração diminuiria e, consequentemente, a sinalização de ALK5 e quiescência prevaleceria, comprometendo o processo de angiogénese. No entanto, ALK5 estão diminuídos nestas células endoteliais de THH como parte de um mecanismo de resposta adaptativa.

17 Interrupção da angiogénese: formação de tubo anormal em células endoteliais de THH
A via TGF -β/ALK1/endoglina induz proliferação, migração e formação de células endoteliais de tubo (futuros vasos sanguíneos). Uma diminuição de TGF -β/ALK1/endoglina em células endoteliais de THH, interfere no processo angiogénico. Como endoglina e ALK1 colaboram na via TGF -β/ALK1/endoglina, levando à formação de vasos, infere-se que níveis de endoglina ou de ALK1 abaixo de um limite crítico impedem a formação adequada durante o processo angiogénico.

18 Mas a sinalização de ALK1 inibe a angiogénese cooperando com a Via NOTCH
ALK1 inibe a angiogénese, cooperando com a via Notch. Bloqueando sinalização Alk1 durante o desenvolvimento pós-natal em ratinhos leva a hipervascularização da retina e ao aparecimento de malformações arteriovenosas (MAV). Angiogénese

19 Agravamento da hipervascularização
Mutação ALK1 / NOTCH Ativação sinal ALK1 “Hiperbrotação” (formação vasos) BMP9 Liga-se Bloqueio combinado de sinalização Notch e Alk1 e agrava a hipervascularização, enquanto a ativação de sinalização Alk1 pelo seu ligante de alta afinidade BMP9 resgata a hiper brotação induzida pela inibição Notch. NOTCH

20 Tip cell – “células ponta”
Stalk cell – “células caule” Na formação dos vasos aparecem 2 tipos de celulas as celulas ponta e as celulas caule.

21 Fator crescimento derivado plaquetas B
Tip Cells Fator crescimento derivado plaquetas B UNC 5 DLL 4 VEGFR2 VEGFR3 A via NOTCH, um regulador chave do destino de célula, mostrou ser fundamental para mediar o interruptor de Tip Cell/célula caule Tip Cells expressam níveis mais elevados de marcadores moleculares específicos em relação às células caule, incluindo o fator de crescimento derivado de plaquetas B, VEGF receptor (VEGFR) -2, (UNC) 5B descoordenado, Deltalike (DLL) 4 e VEGFR3, que são necessários para a padronização adequada da rede vascular. A via NOTCH, um regulador chave do destino de célula, mostrou-se ser fundamental para mediar o interruptor de Tip Cell/célula caule. VEGF – factor de crescimento vascular endotelial DLL4 – Delta like 4 UNC5 – uncoordenated 5

22 VEGF A estimulação de VEGF em tip cell induz alta expressão de Dll4, um ligante NOTCH transmembranar DLL4 Expressão DLL4 em tip cells induz a ativação NOTCH em células caule vizinhas, que regulam a expressão de genes-alvo específicos Incluindo genes bHLH da família Hes/Hey e levam para a sobreregulação do receptor chamariz VEGFR1 e subregulação de VEGFR2 e VEGFR3, limitando a resposta destas células para VEGF. Novos Vasos Novos brotos lumenizados, remodelam as redes, apoiando o fluxo de sangue, então tornam se especificados como artérias ou veias e recrutam células para estabilizar as paredes dos vasos. A estimulação de VEGF em tip cell induz alta expressão de Dll4, um ligante NOTCH transmembranar, considerando que as células do caule preferencialmente expressam Jagged1 (Jag1), outro ligante NOTCH . Expressão DLL4 em tip cells induz a ativação NOTCH em células caule vizinhas, que regulam a expressão de genes-alvo específicos incluindo genes bHLH da família Hes/Hey e levam para a sobreregulação do receptor chamariz VEGFR1 e subregulação de VEGFR2 e VEGFR3, limitando a resposta destas células para VEGF. Novos brotos lumenizados, remodelam as redes, apoiando o fluxo de sangue, então tornam se especificados como artérias ou veias e recrutam células para estabilizar as paredes dos vasos.

23 Conclusão Vasos sanguíneos com malformações são vistos em muitas doenças, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária (THH). Lesões vasculares de THH caracterizam-se por conexões diretas de arteriovenosas sem capilares resistentes. Isso resulta na formação de telangiectasias e de maiores malformações arteriovenosas (SCAV), que podem ser encontradas no pulmão, cérebro e fígado. Vasos sanguíneos com malformações são vistos em muitas doenças, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT). Lesões vasculares de HHT caracterizam-se por conexões diretas de arteriovenosas sem capilares resistentes. Isso resulta na formação de telangiectasias e de maiores malformações arteriovenosas (SCAV), que podem ser encontradas no pulmão, cérebro e fígado. HHT é herdada como traço autossomico dominante e afeta aproximadamente 1 em pessoas. As estruturas vasculares anormais na HHT 1 resultam da inativação de mutações em ENG, que codifica uma endoglina de receptor do TGF-β, considerando que as observadas no tipo de HHT 2 são causadas por mutações no ACVRL1, que codifica a ALK1. Mutações em SMAD4 são vistas em pacientes com a síndrome combinada de polipose juvenil e HHT. Embora se saiba que essas três mutações interrompem a sinalização de BMP/TGF-β, os mecanismos exatos por que eles causam o fenótipo HHT permanecem obscuros.

24 As estruturas vasculares anormais na THH 1 resultam da inativação de mutações em ENG, que codifica uma endoglina de receptor do TGF-β, considerando que as observadas no tipo de THH 2 são causadas por mutações no ACVRL1, que codifica a ALK1 e agrava a doença por utilizar a via NOTCH. Mutações em SMAD4 são vistas em pacientes com a síndrome combinada de polipose juvenil e THH. Embora se saiba que essas três mutações interrompem a sinalização de BMP/TGF-β, os mecanismos exatos por que eles causam o fenótipo THH permanecem obscuros.

25 FIM

26 Bibliografia A.Fernández-L., F.Sanz-Rodriguez, F. Blanco et al., (2006), Hereditary hemorrhagic telangiectasia, a vascular dysplasia affecting the TGF-beta signaling pathway., Clinical medicine & research, vol. 4, Issue 1, pp.66-78 S. Oh, T. Seki, K. Goss et al., (2000), Activin receptor-like kinase 1 modulates transforming growth factor- ␤ 1 signaling in the regulation of angiogenesis, Journal Gene, vol. 97, Issue 6 O. Nolan-Stevaux, H. Jun Toni, (2009), Beyond VEGF : The NOTCH and ALK1 Signaling Pathways as Tumor Angiogenesis Targets, journal Angiogenesis, p. 30 B. Larrivée, C. Prahst, E. Gordon et al., (2012), ALK1 Signaling Inhibits Angiogenesis by Cooperating with the Notch Pathway, Journal Developmental Cell, vol.22, Issue 3, pp K. Damjanovich, C. Langa, F. Blanco et al., (2011), 5'UTR mutations of ENG cause hereditary hemorrhagic telangiectasia., Journal Orphanet journal of rare diseases, vol.6, Issue 1, p. 85