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Universidade de Évora Licenciatura em Biologia e Biologia Humana Ano Lectivo 2011/2012 Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento Formação e Malformação.

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1 Universidade de Évora Licenciatura em Biologia e Biologia Humana Ano Lectivo 2011/2012 Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento Formação e Malformação dos Vasos Sanguíneos Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Bruna Araújo, Natália Madeira, de Junho de 2012

2 Formação dos vasos sanguíneos Vasculogénese Angiogénese Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos durante a fase embrionária Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes

3 Angiogénese Responde a estímulos fisiológicos; Essencial em processos de reparação e remodelação (cicatrização de feridas); Intervém ativamente na patogénese de certas doenças.

4 Mecanismos Controlada pelo equilíbrio entre fatores estimuladores (fatores de crescimento e citocinas) e inibidores; Mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão sob o controlo de certos genes; Telangiectasia com doença multi-sistémica da angiogénese

5 Telangiectasias Malformação vascular (hereditária ou adquirida); Lesões/dilatações de vasos pré-existentes, capilares sanguíneos; Podem desenvolver-se em qualquer parte do corpo; Muitas vezes, não acompanhadas de sintomas; Podem causar hemorragias; Ocorrem sob a pele ou na superfície de uma mucosa.

6 Tipos de telangiectasias Telangiectasias Hereditárias: Telangiectasia Hemorrágica Hereditária, Ataxia-Telangiectasia, Telangiectasia Nevoide Unilateral, Síndrome de Sturge-Weber, Síndrome de Maffucci, Síndrome de Klippel-Trenaunay, Síndrome de Bloom, Telangiectasia Cutis Marmorata, Angioma Spider. Manifestam-se preferencialmente: Face, Lábios, Cavidade Oral, Nariz, Dedos, Trato gastrointestinal.

7 As telangiectasias surgem devido a mutações. Como é que estas mutações nos ajudam a compreender os processos de desenvolvimento dos vasos sanguíneos? As telangiectasias surgem devido a mutações. Como é que estas mutações nos ajudam a compreender os processos de desenvolvimento dos vasos sanguíneos?

8 THH ENG (THH1) ACVRL1/ALK1 (THH2) Via NOTCH Smad4 (THH e poli. infantil) Telangiectasia hemorrágica hereditária, é uma displasia Vascular afetando a via de sinalização TGF -β ENG – endoglina ALK1 - activin receptor-like kinase Smad – proteína extracelular que faz a transdução de sinal da TGF-β

9 Ataxia- Telangiectasia Síndrome de Maffucci Telangiectasia Nevoide Unilateral SMTNUAT Gene ATM Genes IDH1 IDH2 Gene CMC1

10 Codifica a endoglina com a qual os fatores de crescimento formam um complexo responsável pela especialização de novos vasos sanguíneos ENG Activin Receptor Like Kinase 1, em conjunto com o TGF-β interfere na especialização de novos vasos sanguíneos ALK1 Interfere na transmissão de sinais químicos da membrana para o núcleo afectando as proteínas produzidas e consequentemente a via do TGF-β e a angiogénese SMAD4 Os genes envolvidos

11 Sinalização BMP/TGF- β ENGALK1 SMAD 4 Mutações num destes genes…

12 Endoglina e ALK1 são os Genes mutantes em THH cromossoma 9q ,11 Cromossoma 12q11-q14 Exões Intrões n.º de Mutações Domínio extracelularDomínio transmembranar Domínio citoplasmático

13 Via de Sinalização TGF-β Genes implicados na THH Via sinalização TGF -β Pertencem Funciona Complexo Heteromérico Tipo 1 (RI) ou de Tipo 2 (RII)

14 BMPRII e ALK1 Pertencem a famílias RII e RI (complexo heteromérico tipo 1 e 2), respectivamente. Smad4 Pertence à família de efectores Smad e endoglina (CD105). É um receptor endotelial acessório de TGF -β. Endoglina É uma proteína transmembranar homodimérica que liga vários membros da superfamília TGF-β e interage com RI e RII, e em particular com os dois tipos diferentes de RI, ALK1 e ALK5, expressos por células endoteliais.

15 Equilíbrio entre TGF -β/ALK1 e TGF -β/ALK5 em células endoteliais ECM - Matriz extracelular

16

17 Interrupção da angiogénese: formação de tubo anormal em células endoteliais de THH A via TGF -β/ALK1/endoglina induz proliferação, migração e formação de células endoteliais de tubo (futuros vasos sanguíneos). Como endoglina e ALK1 colaboram na via TGF -β/ALK1/endoglina, levando à formação de vasos, infere-se que níveis de endoglina ou de ALK1 abaixo de um limite crítico impedem a formação adequada durante o processo angiogénico. Uma diminuição de TGF -β/ALK1/endoglina em células endoteliais de THH, interfere no processo angiogénico.

18 Mas a sinalização de ALK1 inibe a angiogénese cooperando com a Via NOTCH ALK1 Via NOTCH Angiogénese

19 Mutação ALK1 / NOTCH Agravamento da hipervascularização Ativação sinal ALK1 BMP9 Hiperbrotação (formação vasos) Hiperbrotação (formação vasos) NOTCH Liga-se

20 Tip cell – células ponta Stalk cell – células caule

21 Tip Cells Fator crescimento derivado plaquetas B UNC 5DLL 4 VEGFR 2 VEGFR 3 A via NOTCH, um regulador chave do destino de célula, mostrou ser fundamental para mediar o interruptor de Tip Cell/célula caule VEGF – factor de crescimento vascular endotelial DLL4 – Delta like 4 UNC5 – uncoordenated 5

22 VEGF A estimulação de VEGF em tip cell induz alta expressão de Dll4, um ligante NOTCH transmembranar DLL4 Expressão DLL4 em tip cells induz a ativação NOTCH em células caule vizinhas, que regulam a expressão de genes-alvo específicos Incluindo genes bHLH da família Hes/Hey e levam para a sobreregulação do receptor chamariz VEGFR1 e subregulação de VEGFR2 e VEGFR3, limitando a resposta destas células para VEGF. Novos Vasos Novos brotos lumenizados, remodelam as redes, apoiando o fluxo de sangue, então tornam se especificados como artérias ou veias e recrutam células para estabilizar as paredes dos vasos.

23 Conclusão Vasos sanguíneos com malformações são vistos em muitas doenças, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária (THH). Lesões vasculares de THH caracterizam-se por conexões diretas de arteriovenosas sem capilares resistentes. Isso resulta na formação de telangiectasias e de maiores malformações arteriovenosas (SCAV), que podem ser encontradas no pulmão, cérebro e fígado.

24 As estruturas vasculares anormais na THH 1 resultam da inativação de mutações em ENG, que codifica uma endoglina de receptor do TGF-β, considerando que as observadas no tipo de THH 2 são causadas por mutações no ACVRL1, que codifica a ALK1 e agrava a doença por utilizar a via NOTCH. Mutações em SMAD4 são vistas em pacientes com a síndrome combinada de polipose juvenil e THH. Embora se saiba que essas três mutações interrompem a sinalização de BMP/TGF-β, os mecanismos exatos por que eles causam o fenótipo THH permanecem obscuros.

25 FIM

26 Bibliografia A.Fernández-L., F.Sanz-Rodriguez, F. Blanco et al., (2006), Hereditary hemorrhagic telangiectasia, a vascular dysplasia affecting the TGF-beta signaling pathway., Clinical medicine & research, vol. 4, Issue 1, pp S. Oh, T. Seki, K. Goss et al., (2000), Activin receptor-like kinase 1 modulates transforming growth factor- 1 signaling in the regulation of angiogenesis, Journal Gene, vol. 97, Issue 6 O. Nolan-Stevaux, H. Jun Toni, (2009), Beyond VEGF : The NOTCH and ALK1 Signaling Pathways as Tumor Angiogenesis Targets, journal Angiogenesis, p. 30 B. Larrivée, C. Prahst, E. Gordon et al., (2012), ALK1 Signaling Inhibits Angiogenesis by Cooperating with the Notch Pathway, Journal Developmental Cell, vol.22, Issue 3, pp K. Damjanovich, C. Langa, F. Blanco et al., (2011), 5'UTR mutations of ENG cause hereditary hemorrhagic telangiectasia., Journal Orphanet journal of rare diseases, vol.6, Issue 1, p. 85


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