Testes laboratoriais de avaliação da função hepática METABOLISMO HEPÁTICO Testes laboratoriais de avaliação da função hepática

Função hepática Síntese: Função metabólica: Detoxificação: Proteínas do sangue (menos imunoglobulinas) Lipoproteínas Fatores de coagulação Função metabólica: Metabolismo dos carboidratos / proteínas / lipídeos Metabolismo da bilirrubina Detoxificação: Conversão de substância tóxicas em menos tóxicas: Álcool Amônio em uréia Drogas, etc... Processos de excreção: restos metabólicos (formação de uréia), drogas, etc... Armazenamento: Glicogênio Vitaminas lipossolúveis A, D, K e E (a E também na gordura corporal e músculos), Ferro, cobre, etc..

Testes laboratoriais São bons marcadores de aletração? Mas... NÃO são bons marcadores quando utilizados isoladamente Baixa especificidade NÃO sugerem diagnóstico específico (raras exceções) Detectam cerca de 1% dos casos de doença hepática clinicamente significativa (Kamath, Mayo Clin. Proc., 1996 – aula Fleury) Mas... Ajudam a diferenciar doenças hepatocelulares das colestáticas Quando associados são ferramentas eficientes no auxílio diagnóstico Refletem a habilidade hepática de metabolização, síntese, detoxificação Auxilia na diferenciação das várias doenças hepáticas Ajudam a determinar a extensão e intensidade do dano

Marcadores utilizados na prática clínica Testes laboratoriais usados na avaliação da função hepática Rotina bioquímica Bilirrubinas Aminotransferases (ALT e AST) Fosfatase alcalina Gama-glutamil transferase Proteínas totais Albumina Bioquímica especial Alfa-fetoproteína Amônia Ceruloplasmina Ferro sérico e ferritina Ácidos biliares séricos Exame de urina Urobilinogênio Bilirrubina Imunologia Marcadores de hepatites virais Anticorpos antimitocondriais Hematologia Tempo de protrombina Estudo dos fatores de coagulação Pesquisa de Hemoglobinopatias Hemograma (contagem de hemácias e Hb) Contagem de reticulócitos

Marcadores bioquímicos Alanina aminotransferase (ALT ou TGP) Aspartato aminotransferase (AST ou TGO) Bilirrubina Gama-glutamil transferase (GGT) Fosfatase alcalina (ALP) Albumina Proteínas totais Dano hepatocelular Icterícia pré; intra ou pós hepática Obstrução de ductos biliares Avaliação de síntese hepática

BILIRRUBINAS Degradação do heme (85 a 90 %), restante da mioglobina adulto normal : 450 mol de bilirrubina por dia Insolúvel (bilirrubina indireta)

Bilirrubina não conjugada (indireta) Bilirrubina conjugada (direta)

HIPERBILIRRUBINEMIAS Hiprebilirrubinemias ↑ Bilirrubina não conjugada Diagnóstico ICTERÍCIA Pré-hepática Pós-hepática Intra-hepática ASSOCIAR A OUTROS MARCADORES ↑ Bilirrubina conjugada

ICTERÍCIA É uma condição caracterizada pela coloração amarela da pele, mucosa, etc... Mais freqüentemente associada ao aumento da bilirrubina na circulação Bilirrubina conjugada causa mais icterícia...

Alterações fisiopatológicas Remoção aumentada de hemoglobina (Hb) para o fígado: aumenta a liberação de Hb das hemácias; normalmente existe o aumento da bilirrubina não conjugada fígado tem dificuldade em conjugar quantidades maiores do que a normal Icterícia pré-hepática aumento de bilirrubina e de uribilinogênio (fezes e urina)

ICTERÍCIA FISIOLÓGICA 50 % dos bebês ficam ictéricos 48 horas após o nascimento. Essa icterícia fisiológica é causada pela ineficiência temporária da conjugação da bilirrubina, e se resolve em 10 dias aproximadamente. A hiperbilirrubinemia é não conjugada e se severa pode requere fototerapia. Icterícia nas primeiras 24 horas de vida é anormal e requer investigação para excluir hemólises. Se a icterícia não desaparecer em 10 dias também é anormal e pode indicar erro do metabolismo ou defeito na estrutura dos ductos biliares.

Bilirrubinas na icterícia obstrutiva Alterações na conjugação e na excreção: aumento da ligada a albumina e diminuição da quantidade que penetra no intestino fezes clara e ausência de uribilinogênio nos casos que ocorre obstrução da excreção biliar, a bilirrubina conjugada retorna a circulação, em função de sua propriedade hidrossolúvel, a bilirrubina conjungada passa facilmente para urina, conferindo uma coloração amarelo brilhante ICTERÍCIA OBSTRUTIVA

Hiperbilirrubinemia não conjugada Desorden Defeito metabólico Hemólise Produção aumentada Eritropoiese ineficiente Icterícia neonatal Produção aumentada, por diminuição de atividade enzimática ou aumento na absorção intestinal Síndrome de Crigler-Najjar tipo I Inatividade da UDP-glucuronil transferase Síndrome de Crigler-Najjar tipo II Diminuição da atividade da UDP-glucuronil transferase Síndrome de Gilbert Diminuição da atividade da UDP-glucuronil transferase ou diminuição da captação hepática Insuficiência cardíaca conjestiva Diminuição da “entrega” de bilirrubina ao fígado

Hiperbilirrubinemia conjugada Desorden Defeito metabólico Síndrome de Dubin-Johnson Aumento da excreção biliar Síndrome Rotor Diminuição da captação e armazenamento hepático Diminuição da excreção biliar Síndrome de estocagem hepática Colestase (obstrução) intra-hepática Colestase extra-hepática Injúria hepatocelular

DHL/Retic./ Haptoglobina BT<6mg/dl S.Gilbert ? Prova restr. calórica + - BI>BD BT>6mg/dl Hemólise ? DHL/Retic./ Haptoglobina

Sem sinais hepatopatia Com sinais hepatopatia BD>BI Sem sinais hepatopatia S. Rotor S. Dubin-Johnson Com sinais hepatopatia Colestase Agr. hepatocelular

SAIS BILIARES ácidos cólico, quenodesoxicólico, colilglicina e sulfolitocolilglicina Aumento no sangue pode ocorrer quando: Há obstrução biliar: impede que os sais biliares penetrem no duodeno e leva o acúmulo desse sais no sangue Há dano nos hepatócitos: hepatócitos normalmente extraem os sais biliares reabsorvidos do sangue do sistema porta (prurido em algumas icterícias é causado pelo aumento dos sais biliares).

ENZIMAS HEPÁTICAS São elas: Alanina aminotransferase (ALT ou TGP) Aspartato aminotransferase (AST ou TGO) Fosfatase alcalina (ALP) Gama-glutamil transferase (-GT) Se comportam de acordo com o tipo, local e a extensão da lesão.

AST e ALT Função fisiológica: Catalisam a transferência reversível de um grupamento amina entre um aminoácido e um alfa-cetoácido. ALT é predominante no fígado e se localiza apenas no citosol da célula AST se localiza no citosol e na mitocôndria das células e apresenta iguais proporções entre: Coração / Músculo esquelético / Fígado Menor quantidade no cérebro e rins De um modo geral a ALT é liberada mais rapidamente e a AST é liberada mais em distúrbios de caráter crônico Diminuição usualmente indica melhora Diminuição drástica - necrose AST/ALT = razão de Ritis – importante no diagnóstico e prognóstico.

Razão de Ritis ALT>AST – lesões agudas e crônicas AST>ALT: >1,0 – cirrose de qualquer etiologia >2:1 – 90% álcool >3:1 – 96% álcool Cohen e Kaplan, Dig. Dis. Sci, 1979 Causas de  AST x álcool: lesão mitocondrial Fonte: Fleury

 ALT/AST >10xLSN hepatites virais drogas isquemia hepatite auto-imune coledocolitíase

Etanol Hepatites crônicas Drogas Hemocromatose  AST/ALT Extra-hepáticas Wilson Def. AAT Esteatose

FOSFATASE ALCALINA Função fisiológica: É uma ecto-enzima ancorada na superfície celular Sua função ainda não é bem definida... Parece estar envolvida com o transporte de lipídios no intestino e nos processos de calcificação óssea Apresenta isoenzimas: Fígado / Placenta / Ossos / Rins / Intestino ALP determinada no soro – normalmente de origem hepática e óssea

ELEVAÇÃO DA ALP Importante distinguir a isoenzima elevada Método rápido para distinguir as isoenzimas (calor): 56°C por 15 minutos: ALP óssea é totalmente degradada; 2/3 da hepática permanece estável; placentária fica intacta. Aumento devido à elevada síntese e/ou dano celular em várias condições: Placentária: Gravidez – Aumenta no 1º e 2º trimestre e mais acentuado no 3º trimestre Óssea: Osteoporose, raquitismo, osteomalácia, doença de Paget, etc... Hepática: Aumento acentuado = doença obstrutiva (colestática) de ductos

GAMA-GLUTAMIL TRANSFERASE Função fisiológica: Participa na transferência de aminoácidos através das membranas celulares e, possivelmente, do metabolismo da glutationa. Enzima microssomal Presente em maior quantidade nos túbulos renais, no fígado, epitélio do trato biliar, pâncreas, linfócitos, cérebro e testículos Elevação: Altamente sensível para dano hepático: 90% dos pacientes com doença hepática Pouco específica: Altera em outras condições como álcool e alguns medicamentos (barbitúricos e anti-depressivos tricíclicos, por exemplo) Associada à fosfatase alcalina

Função sintética hepática metabolismo das proteínas uréia diminuída pois não consegue formar uréia a partir de amônia não inativa os hormônios esteróides que regulam o equilíbrio hidroeletrolítico reduz produção de albumina (12 g por dia) (meia-vida 14 a 20 dias) (pré-albumina) fatores da coagulação reduzidos (fibrinogênio, fator V, e fatores de dependentes de vitamina K (ex. II, VII, IX e X) tempo de protrombina e de tromboplastina parcial

Outros exames biópsia hepática alfa-fetoproteína antígeno carcinoembrionário Ceruloplasmina alfa-1-antitripsina ferro sérico e saturação da tranferrina (hemocromatose) auto-anticorpos anticorpos e antigenos – hepatites virais

Casos clínicos Serão apresentados e discutidos em aula!!