Luiz Flávio Coutinho Tiradentes 13/08/2016 PAPEL ATUAL DA QUIMIOTERAPIA EM CÂNCER DE PRÓSTATA AVANÇADO SENSIVEL a CASTRAÇÃO

3 Até poucos anos atrás, o câncer de Próstata era uma ilha dentro dos tumores sólidos... Até este era nosso “Clinical Framework”

5-Year Survival by Stage Presented By Supriya Mohile at 2014 ASCO Annual Meeting

Slide 8 Presented By Supriya Mohile at 2014 ASCO Annual Meeting

Prostate Cancer Clinical States: December 2015 Rising PSA: Non-Castrate Clinical Metastases: Castrate 1st Line Docetaxel Clinical Metastases: Castrate: Sipuleucel ENZA Abi Ra Clinically Localized Disease Rising PSA: Castrate Clinical Metastases Clinical Metastases: Castrate 2 nd Line Abi ENZA Cabazitaxel Ra Sip or AR or Both Sip or AR or Both CHAARTED FDA mandated 1 st Line doce vs. CBZ AR COMBINATION STUDIES Sipuleucel studies

E3805 – CHAARTED Treatment Presented By Linda Patrick-Miller at 2016 ASCO Annual Meeting

Key Eligibility Criteria Presented By Linda Patrick-Miller at 2016 ASCO Annual Meeting

Explaining the CHAARTED definition Presented By Christopher Sweeney at 2016 ASCO Annual Meeting

Doença extensa Em pacientes diagnosticados com câncer de próstata metastático, há vários critérios para se utilizar para indicar docetaxel em adição à ADT? a) Doença visceral e/ou >= 4 metástases ósseas, no mínimo uma fora da pélvis e coluna vertebral (CHAARTED) b) Doença visceral (pulmão ou fígado) e/ou algum envolvimento no esqueleto apendicular (SWOG) c) Metástases ósseas difusas (peito, cabeça e/ou extremidades) e/ou doença visceral (pulmão ou fígado) (Glass et al 2003)

Getug X Chaarted

Adaptado ASCO 2015

Sobrevida Global Gravis G Lancet Oncol 2013; 14 : Sweeney C, ASCO 2014

CHAARTED Christopher Sweeney et al NEJM 2015

Results Primary Endpoint: Overall QOL on FACT-P Presented By Linda Patrick-Miller at 2016 ASCO Annual Meeting

Slide 1

Em 2014, acrescentados os braços com abiraterona e enzalutamida. STAMPEDE

Os critérios de inclusão seguem abaixo. STAMPEDE

O braço que envolvia o celecoxibe foi descontinuado por futilidade. Nesta apresentação foram apresentados os dados relacionados a quimioterapia com docetaxel na doença castração sensível e ao ácido zoledronico. STAMPEDE

O objetivo primário do estudo foi a sobrevida global. A falha do tratamento e recaída do PSA foram objetivos secundários do estudo O recrutamento foi lento, em 8 anos. Mas o número de pacientes planejado foi atingido.

Docetaxel: Failure-free survival STAMPEDE – Sobrevida Livre de Recaída Docetaxel

Treatment effect by metastatic status: FFS Presented By Nicholas James at 2015 ASCO Annual Meeting STAMPEDE – Sobrevida Livre de Recaída Docetaxel - Subgrupos

Docetaxel: Survival STAMPEDE – Sobrevida Global Docetaxel

Docetaxel: Survival – M1 Patients STAMPEDE – Sobrevida Global Docetaxel – Subgrupo M1

STAMPEDE - Conclusões Para nós ajudar nas conclusões, recorremos a brilhante aula do Dr. Ian Tannock, autor do estudo TAX 327, ministrada logo após a apresentação da ASCO. Ele comparou os 3 estudos que enfocaram esta questão

How similar are the men participating in these studies? STAMPEDE - Conclusões Ele inclusive comparou as populações dos 3 estudos.

Slide 10 STAMPEDE - Conclusões E concluiu pelo novo STANDART OF CARE!

Contexto: Nos pacientes com tumores de próstata localmente avançados, de alto risco, há algum papel da quimioterapia adjuvante? Estaremos traspondo o paradigma da adjuvância de outros tumores, já tão consagrados, para o Câncer de próstata? RTOG 0521

A phase III protocol of androgen suppression and radiotherapy vs AS and RT followed by chemotherapy with docetaxel and prednisone for localized, high-risk prostate cancer (NRG Oncology/RTOG 0521) Presented By Howard Sandler at 2015 ASCO Annual Meeting

Slide 3 RTOG 0521 – Desenho do Estudo População caracteristicamente de alto risco.

Slide 13 RTOG 0521 – Resultados

Slide 12 RTOG 0521 – Resultados

RTOG 0521 – Conclusões Estes resultados são consistentes com o benefício de tratamento adjuvante visto em outros tumores sólidos. Entretanto, é um resultado de benefício de 4% em uma população muito selecionada.

Forest plot for Failure-Free Survival in men with M0 disease (thanks to Dr. Eitan Amir) RTOG 0521 – Conclusões Recorremos novamente a Ian Tannock...

Slide 15 RTOG 0521 – Conclusões

SPCG 12 SPCG 12:A randomized phase III trial between adjuvant docetaxel and surveillance after radical prostatectomy for high risk prostate cancer: Results of SPCG12. Goran Ahlgren, Ph.D Apresentação oral, Abstract 5001 CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICAS 2016

RACIONAL e DESENHO -Para pacientes de outros tumores sólidos, como mama e pulmão, benefício da quimioterapia no cenário da doença metastática é muito semelhante ao do docetaxel em câncer de próstata. -Logo, como nestes tumores o uso da quimioterapia no cenário adjuvante é benéfico, é natural se testar o docetaxel no cenário adjuvante, após a cirurgia, para os tumoresde próstata de mais alto risco de recorrência. SPCG 12 CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

RACIONAL e DESENHO -Os critérios de inclusão consideravam pacientes de alto risco, conforme abaixo. -Os pacientes foram bem balanceados entre os grupos de tratamento SPCG 12 CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

RESULTADOS -O desfecho planejado do estudo foi negativo. Não houve ganho com relação a sobrevida livre de recidiva bioquímica com o uso do docetaxel adjuvante. SPCG 12 CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

RESULTADOS -Mesmo na análise dos subgrupos, o desfecho planejado do estudo foi negativo. Não houve ganho com relação a sobrevida livre de recidiva bioquímica em nenhum dos grupos de pior prognostico. SPCG 12 CICLO DE DISCUSSÕES CIENTÍFICAS ONCOCLÍNICA 2016

Câncer Metastático Tratamento Sistêmico Doença disseminada  Tratamento sistêmico HormonalNão hormonal Quimioterapia Agentes biológicos Bifosfonatos Combinação de tratamento: sistêmico e local RT e hormonioterapiaRT e quimioterapia

Terapia Sistêmica Inicial Quimio ou Hormonioterapia ? Doença Indolente  HT Progressão tumoral lenta: ILP > 2 anos Sem comprometimento visceral OligosintomáticaRH + Doença Agressiva  QT Comprometimento visceral Rápida progressão tumoral

Carcinoma mama metastático Algoritmo para decisão terapêutica Terapia Sistêmica RH + ILP longo Resposta prévia a outra HT RH - ILP curto Refratário HT Rápida progressão Trastuzumabe Bifosfonatos HTQT HER-2 + M. óssea

RE RP Resposta + 70% % 10% Taxa de Resposta a Hormonioterapia Câncer de Mama Metastático Tratamento Hormonal Uma baixa resposta inicial a HT, não compromete a ação subseqüente da QT Correlations between ER, PR, and patient characteristics breast cancer Clark; JCO 1984,

Câncer de Mama Metastático Tratamento Hormonal Pré menopausa Tamoxifeno Ablação ovariana Pós menopausa TamoxifenoInibidores da Aromatase Progestágeno Fulvestranto