Complexo Carney (Mutações da PKA com ganho de função) Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro Escola de Medicina e Cirurgia Disciplina de Genética II Complexo Carney (Mutações da PKA com ganho de função) Rodrigo da C. Peixoto

Introdução Carney é caracterizado por NEM, hiperpigmentação da pele e mixomas cardíacos e cutâneos. Inicialmente descrito em 1985 como uma associação de PPNAD com lentiginose, hiperfunção endócrina, mixomas e schwannomas. A maioria dos sinais e sintomas ocorrem na infância. Outras designações para Complexo Carney: NAME (nevi, atrial myxomas, ephelides) ou LAMB (lentigines, atrial myxoma, blue nevi).

Etiologia Herança Autossômica Dominante Mutações no gene PRKAR1α presente no braço longo do cromossomo 17 (17q22-24), em aproximadamente 55% dos casos. Em menor número de pacientes, mutações em 2 genes (PRKAR1α e “unknown gene”) situado no locus 2p16.

Gene PRKAR1α Supressor tumoral, pois regula a atividade da Proteína Cinase A (PKA). A PKA é uma enzima que ativa o fator transcricional CREB e outras vias (MAPK). Mutação no gene PRKAR1α → Aumento da PKA → Aumento na transcrição do DNA e/ou ativação de outras vias → Proliferação celular → Hiperfunção endócrina e neoplasias. Aumento no PKA → Estímulo à atividade da Tirosina Hidroxilase → Síntese excessiva de melanina → Hiperpigmentação da pele e da adrenal.

Manifestações Clínicas Percentagem (%) Lentiginose 77% Mixomas Cardíacos 53% Mixomas Cutâneos 33% PPNAD 26% Tumores nas cél. Sertoli 23% Acromegalia 10% Schwannoma Melanótico Nódulos Tireoidianos 5% Adenoma Mamário Ductal 1%

Manifestações Clínicas Lesões Hiperpigmentadas (Lentiginose): Localizadas na face (regiões perioral e periorbitária, pálpebras, orelhas, lábios), tronco, vulva e, em menor número, MMII e MMSS. São lesões escuras (marrons ou negras) e pequenas. Também podem se apresentar como nevos azuis, manchas café-com-leite e lesões despigmentadas.

Lentiginose

Manifestações Clínicas Mixomas Cardíacos Tumores benignos que conduzem à obstrução e embolias. Responsáveis por elevada taxa de mortalidade.

Manifestações Clínicas Mixoma Cutâneo Múltiplos tumores que se localizam principalmente nas pálpebras. Também acomete face, orelhas, couro cabeludo, palato e língua, mamilos, axila, tronco, membros, períneo.

Manifestações Clínicas PPNAD (Doença Adrenocortical Nodular Pigmentada Primária) É a manifestação endócrina mais encontrada. Síndrome de Cushing ACTH-Independente, cursando com baixa estatura, osteoporose, fácies cushingóide, giba, estrias violáceas, pletora facial. Tratamento: Adrenalectomia bilateral.

PPNAD Adrenal deformada pela presença de vários nódulos de pequenas dimensões pigmentados (cor castanho-escuro/preta).

Manifestações Clínicas Tumores de Células de Sertoli Calcificados (LCCSCT) Acomete 1/3 dos homens. Em geral, são assintomáticos, de curso indolente e baixo potencial metastático. São multicêntricos e bilaterais. Associados a ginecomastia e puberdade precoce. Tratamento: Orquiectomia.

Manifestações Clínicas Acromegalia Ocasionado por um adenoma hipofisário. Níveis elevados de GH e IGF-1. Schwannoma Melanótico Podem ser benignos ou malignos. Tem predileção pelo TGI, cadeia simpática paraespinhal e SNP.

Manifestações Clínicas Nódulos Tireoidianos Podem originar adenomas foliculares, carcinomas papilíferos ou carcinomas foliculares. Adenoma Ductal da Mama Em geral, lesões benignas, múltiplas e bilaterais.

Diagnóstico Critérios para Diagnóstico - pelo menos dois critérios maiores ou - um critério maior e um familiar de primeiro grau com Complexo Carney ou - uma mutação com inativação de PRKAR1α. Critérios diagnósticos para Complexo Carney: 1 – Pigmentação da pele com distribuição típica (lábio, conjuntiva, mucosa vaginal e peniana); 2 – Mixoma (cutâneo e de mucosa); 3 – Mixoma cardíaco; 4 – Mixomatose mamária; 5 - Doença nodular adrenocortical pigmentar primária (PPNAD) ou resposta paradoxal de glucocorticoesteróide à administração de dexametasona durante teste de Liddle; 6 – Acromegalia por adenoma pituitário produtor de hormônio de crescimento; 7 – Tumor de células de Sertoli calcificante de grandes células ou calcificação testicular característica na ultrassonografia; 8 – Câncer de tireóide ou nódulos múltiplos hipoecóicos na ultrassonografia em pacientes jovens; 9 – Schwannoma melanótico; 10 – Nevos azuis ou epitelóide (múltiplos); 11 – Adenoma de mama (múltiplos); 12 – Osteocondromixoma. Critérios Suplementares 1 – parente de primeiro grau de um afetado 2 – mutação inativadora do gene PRKAR1A

Métodos Diagnósticos Ecocardiograma (Mixomas Cardíacos). Cortisol Urinário e Teste de Supressão com 1mg de Dexametasona (PPNAD). Dosagem de GH, IGF-1 e Prolactina (Acromegalia). USG de tireóide, testicular e pélvica. Western Blot e Marcadores de Microsatélite.

Tratamento Mixoma Cardíaco → Cirurgia Mixomas Cutâneo e Mamário → Excisão Síndrome de Cushing → Adrenalectomia Bilateral Adenoma Hipofisário → Cirurgia Transesfenoidal Nódulos Tireoidianos → Cirurgia se cancerosos. LCCSCT → Orquiectomia Schwannomas Melanóticos → Cirurgia para retirada de lesões primárias e/ou metastáticas

Acompanhamento Ecocardiograma anual Dosagem do cortisol urinário ou teste de supressão com 1mg de dexametasona, anualmente Dosagem da concentração plasmática de IGF-1, anualmente USG da tireóide, quantas vezes necessária USG testicular anual (em caso de LCCSCT) Exame clínico e de imagem para adenoma ductal de mama

Diagnósticos Diferenciais Lentiginoses Lentiginose Familiar Benigna, Sd. De Peutz-Jeghers, Sd. De Noonan com Lentiginose. Manchas Café-com-Leite Sd. De McCume-Albright, Neurofibromatose Tipo I e II. Mixomas Cardíacos Mixomas familiares, Cardiomiopatia associada a mutação única de uma proteína pertencente à família das miosinas. Tumores Endócrinos Sd. De Cowden (Tumores de Tireóide), Sd. De Peutz-Jeghers (LCCSCT), Sd. De McCume-Albright/Sd. De Beckwith-Wiedemann/NEM Tipo 1/Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência da 21-hidroxilase (Tumores Adrenocorticais).

Aconselhamento Genético Risco para membros da família Parentes de um probando: Aproximadamente 70% dos indivíduos com a doença possuem um dos pais afetados. Aproximadamente 30% dos indivíduos apresentam a doença como resultado de uma mutação de novo. Cada filho de um indivíduo com Carney tem 50% de chance de herdar a mutação.

Aconselhamento Genético Irmãos de um probando: Se algum dos pais de um probando tem a doença, o risco para os irmãos é de 50%. No caso de história familiar desconhecida, o risco para irmãos do probando é de, aproximadamente, 1%.

Referências Bibliográficas http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=carney http://www.gbeth.org.br/index.php?option=com_content&view=article&id=201&catid=22&Itemid=6 http://www.scielo.br/pdf/abem/v48n4/a16v48n4.pdf

Obrigado!!!