Sepse Drª Cristine Pilati Pileggi Castro Médica Intensivista e Infectologista do IOT Coordenadora da CCIH do Instituto de Ortopedia

Terminologia Na Grécia antiga: Pepse = processo de fermentação do vinho ou digestão da comida, que indicava vida e boa saúde Sepse = processo de putrefação associado a doença e morte Após descoberta das bactérias, Sepse tornou-se condição clínica resultante de infecção bacteriana, e septicemia a presença das bactérias no sangue

Terminologia Até há 50 anos, pacientes com septicemia evoluíam com falência de múltiplos órgãos e morriam Falência orgânica sistêmica seqüencial, progressiva ou múltipla foi descrita pela primeira vez em 1973 Esses quadros ainda são freqüentes, e apesar de passíveis de tratamento, ainda são a causa de 80% dos óbitos em UTIs

Terminologia Nos últimos 10 anos observou-se que: Agressão bacteriana e seus subprodutos não são os únicos responsáveis pela má evolução do pacientes em sepse A resposta do hospedeiro tem papel importante na gênese do choque, seja de origem infecciosa ou não (trauma, pancreatite), a nível de interação molecular nas células do endotélio vascular, do trato gastro-intestinal, etc..

Terminologia Crença atual: Persistente estímulo inflamatório (infecção por G+, G-, fungos, vírus, pancreatite, trauma, queimaduras extensas, reação a drogas, doenças auto imunes, choque hemorrágico) - Lesão endotelial difusa - Falência de Múltiplos Órgãos e Sistemas

Terminologia Septicemia Sepse Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) Bacteremia Infecção Sepse Grave Hipotensão induzida por sepse Choque Séptico Síndrome de Disfunção de Múltiplos Órgãos Síndrome Séptica

Terminologia Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS): Reação inflamatória desencadeada pelo organismo frente a qualquer agressão, infecciosa ou não. Infecção: Resposta inflamatória à presença de micro-organismos, ou à invasão de tecidos normalmente estéreis Bacteremia: Presença de bactérias viáveis no sangue Sepse: SIRS frente a agente infeccioso (2 ou + critérios)

Terminologia Sepse Grave: Sepse associada a disfunção orgânica, hipotensão ou hipoperfusão (ácidose lática, oligúria, alt. conciência) Hipotensão induzida por sepse: PAS < 90 mmHg, ou queda maior que 40mmHg na PAS de base Choque Séptico: Sepse com hipotensão arterial persistente, mesmo após adequada reposição volêmica Síndrome de Disfunção de Múltiplos Órgãos: Função orgânica alterada em pacientes gravemente enfermos, no qual a homeostase não pode ser mantida sem intervenção

Critérios Clínicos para SIRS/Sepse Presença de 2 ou mais critérios define SIRS ou Sepse Critérios: 1. Temperatura corporal > 38oC ou < 36oC 2. Freqüência respiratória > 20 ipm ou pCO2 < 32 mmHg 3. Freqüência Cardíaca > 90 bpm 4. Leucocitose > 12.000 cel/mm3 ou < 4.000 cel/mm3; ou mais de 10% de células imaturas na periferia

SIRS Infecção é a principal causa de SIRS, associada a ação de citocinas liberadas por macrófagos pós infecção e que agem nos órgãos e sistemas receptores específicos História natural de SIRS: De 3708 pacientes com suspeita de SIRS Mortalidade 68% dentro dos critérios de SIRS 7% 26% das SIRS desenvolveram sepse 16% 18% sepse grave 20% 4% choque séptico 46% Nem toda SIRS tem como causa um agente infeccioso, portanto o uso de ATB deve ser bem avaliado

Lesão do Endotélio Células endoteliais são barreira importante entre o sangue e o espaço extra vascular. Endotélio sintetiza e secreta moléculas de ação pro-coagulante, antiplaquetária, anticoagulante, fibrinolítica e metabólica Sintetiza moléculas que regulam tônus vascular, regulando fluxo sanguíneo, resposta inflamatória e imunológica Endotélio é alvo de monócitos e neutrófilos, na gênese da resposta inflamatória local (ELAM, PAF, IL-1, PDGF)

SEPSE IL-1 TNF-a Localizar a inflamação mediadores Adesão do leucócito Persistente estímulo inflamatório (infecção por G+, G- fungos, vírus), geralmente em um sistema. IL-1 TNF-a Localizar a inflamação mediadores Lesão endotelial difusa Adesão do leucócito nas células endoteliais isquemia - Falência de Múltiplos Órgãos e Sistemas

Manifestações Clínicas da Sepse Dependerá do: foco infeccioso primário Processo inflamatório subjacente Disfunções orgânicas instaladas Possíveis agentes: Bactérias Gram negativas Bactérias Gram positivas Vírus Fungos Micobactérias Protozoários

Manifestações Clínicas da Sepse Secundárias a inflamação: Febre ou hipotermia Taquicardia Taquipnéia Hipotensão Oligúria Alteração no nível de consciência Alterações laboratoriais: Acidose metabólica Alcalose respiratória Leucocitose ou leucopenia com desvio a esquerda Intolerância periférica a glicose Alteração da uréia e creatinina plasmáticas

Manifestações Clínicas da Sepse Hipotensão Alterações na microcirculação SDMO Hipóxia tecidual Ativação da cascata inflamatória As disfunções pulmonares e renais são reconhecidas mais precocemente As disfunções neurológicas, hepáticas e gastrintestinais são reconhecidas mais tardiamente, apesar de já estarem presentes desde o início do quadro

Manifestações Clínicas da Sepse Disfunção Cardiovascular: Hipovolemia redução da Resistência vascular periféria= vasodilatação perda de líquido para o extra vascular= aumento da permeabilidade vascular Depressão miocárdica com queda da fração de ejeção O resultado da hipovolemia e depressão miocárdica é a redução da perfusão tecidual, que leva a hipóxia tecidual e elevação do ácido lático (metabolismo anaeróbio)

Manifestações Clínicas da Sepse Disfunção Pulmonar: Lesão do endotélio vascular pulmonar Edema intersticial Alteração do equilíbrio entre ventilação e perfusão pulmonar Hipóxia refratária Queda da PaO2 Evolução para SARA Pode ser preciso ventilação mecânica

Manifestações Clínicas da Sepse Disfunção Renal: Baixa perfusão leva a isquemia e dano tubular renal Oligúria progressiva Queda da taxa de filtração glomerular Aumento da creatinina Necrose tubular aguda Necessidade de diálise IRA aumenta muito a mortalidade (80%)

Manifestações Clínicas da Sepse Disfunção Neurológica: Diferentes graus de alteração no nível de consciência Estado confusional leve Estupor Coma Encefalopatia séptica Polineuropatia do doente crítico (70%)

Manifestações Clínicas da Sepse Disfunção Gastrintestinais: Retardo do esvaziamento gástrico Úlceras de estresse Lesão da mucosa do intestino difusa (translocação bacteriana) Disfunsão Hepática: Alterações tardias Colestase é alteração mais comum Icterícia e insuficiência hepática raras e pioram muito prognóstico

Manifestações Clínicas da Sepse Disfunção Hematológica: Leucocitose ou leucopenia Desvio a esquerda Anemia progressiva (redução de eritropetina) Trombocitopenia CIVD (alterações inflamatórias na coagulação)

Terapêutica na SEPSE Objetivo fundamental Manter o paciente vivo até recuperação final: Manutenção do suporte cardio-respiratório-cerebral Manutenção do suporte metabólico

SEPSE RECONHECER OS SINAIS E CAUSA BASE MONITORIZAÇÃO TRATAMENTO REPOSIÇÃO HÍDRICA INICIO PRECOCE DOS ANTIBIOTICOS VASOPRESSORES VENTILAÇÃO MECANICA AUMENTO DA SOBREVIDA AUMENTO DAS COMPLICAÇÕES TARDIAS

METAS TERAPÊUTICAS PRECOCE AGRESSIVA REPETITIVA

Monitorização PAI PVC OXIMETRIA SWAN-GANZ DÉBITO TONÔMETRO URINÁRIO CAPNÓGRAFO SATURAÇÃO VENOSA CENTRAL LACTATO

Identificar Origem da Infecção COMUNITÁRIA OU HOSPITALAR ANVISA - CDC APLICAR CRITÉRIOS PARA IDENTIFICAR INF. CORRENTE SANGUINEA PNEUMONIA INFECÇÃO URINÁRIA CULTURAS 26

Terapêutica na SEPSE Tratamento da infecção primária Uso de ATB errado aumenta 5x mortalidade Uso de ATB em SIRS sem indicação, aumenta o risco de infecção por germes multirresistentes e fungos Reposição volêmica Visa aumentar perfusão tecidual Deve ser rápida e agressiva, mas não extremamente abundante Utilização de cristalóide-atualmente menos é mais! Manter Hb no mínimo em 10g% - discutível!

Terapêutica na SEPSE Drogas Inotrópicas Suporte ventilatório Reservados para pacientes chocados que não responderam a reposição volêmica (30’) Manter PAS > 90 mmHg Drogas: Noradrenalina Dobutamina Suporte ventilatório

Terapêutica na SEPSE Suporte Nutricional Terapêuticas alternativas SIRS sempre está associada a hipercatabolismo Perda de massa muscular magra Nutrição é fundamental na recuperação Terapêuticas alternativas Imunoterapia Corticosteróides Ac. Contra mediadores inflamatórios (citocinas) Ac. Contra endotoxina

Graus de Evidência A – Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência B - Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência C - Relatos de casos (estudos não controlados) D - Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais 30

É EFETIVO COLETAR NOVA CULTURA DIANTE DE UM NOVO DIAGNÓSTICO DE SEPSE GRAVE OU CHOQUE SÉPTICO, COMPARADO A NÃO COLETA EM PACIENTE JÁ SUBMETIDOS À ANTIBIOTICOTERAPIA? É indispensável que as culturas, incluindo hemoculturas, sejam realizadas antes de iniciar a antibioticoterapia, sendo esta conduta essencial para a confirmação do(s) patógeno(s) responsável (eis) pela infecção(B), uma vez que a esterilizarão da amostra sanguínea ocorre logo após doses iniciais de antibióticos(D) Outro cuidado importante de ressaltar é a prevenção de contaminação das culturas. Hemoculturas realizadas precocemente para identificação do foco infeccioso auxiliam na determinação das possíveis estratégias terapêuticas(B) 31

É EFETIVO E SEGURO CONTROLAR O FOCO INFECCIOSO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SÉPTICO? 32

A REMOÇÃO CIRÚRGICA PRECOCE É EFETIVA E SEGURA COMPARADA A NÃO REMOÇÃO OU REMOÇÃO TARDIA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SÉPTICO? A remoção de foco em pacientes sépticos deve ser precoce, optando-se entre as abordagens - desbridamentos, drenagens e controles definitivos- pela que trouxer melhor efetividade e segurança. (D) Faz exceção a essa abordagem a pancreatite necro-hemorrágica, onde a abordagem tardia, após delimitação da área de necrose, mostra melhores resultados. (A) 33

DRENAGEM DO DERRAME PLEURAL É EFETIVA E SEGURA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SÉPTICO QUANDO COMPARADA A NÃO-DRENAGEM? 34

A TERAPIA DE ANTIBIÓTICO PRECOCE É EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA À ANTIBIOTICOTERAPIA TARDIA EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SÉPTICO? Apesar da recomendação de diretrizes internacionais para iniciar o antibiótico precocemente, até o momento, nenhum ensaio clínico comparou terapias antimicrobianas precoces contra terapias antimicrobianas tardias em pacientes sépticos. Desta forma, opiniões de especialistas e estudos de menor nível de evidência devem ser considerados Ao serem avaliados 2.731 pacientes com choque séptico em uma coorte retrospectiva, observaram que a sobrevida dos pacientes com choque séptico se reduzia a cada hora que o antibiótico adequado era administrado com atraso. Dentro das primeiras 6 horas após inicio da hipotensão, cada hora de atraso em iniciar antibioticoterapia efetiva foi associada a uma redução da sobrevida de 7,6%(B) 35

A TERAPIA EMPÍRICA DE AMPLO ESPECTRO É EFETIVA E SEGURA, QUANDO COMPARADA A NÃO UTILIZAÇÃO DESTE CRITÉRIO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE? A terapia empírica de amplo espectro deve ser utilizada nos pacientes com sepse grave ou choque séptico, com o objetivo de oferecer melhor cobertura antimicrobiana precoce para o paciente. Na escolha da terapia de amplo espectro deve-se considerar os seguintes critérios: o foco primário da infecção, a suscetibilidade dos patógenos conforme o local de aquisição da infecção (hospital ou comunidade), infecções prévias e uso recente de antimicrobianos. (A) (B) (D) 36

POSOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS AJUSTADA PELA FUNÇÃO RENAL É EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A NÃO UTILIZAÇÃO DESTE CRITÉRIO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SÉPTICO? Observaram que nenhum paciente do grupo submetido a uma dose diária de aminoglicosídeo manifestou nefrotoxicidade, enquanto o grupo submetido a administração de duas doses diárias apresentou 15% dos pacientes com manifestação de eventos nefrotóxicos(A) Deve-se individualizar o esquema terapêutico considerando as alterações farmacodinâmicas dos antibióticos no indivíduo crítico. A utilização de medidas de função renal pode ser um dos critérios para adequação de drogas que apresentam maior probabilidade de sobrecarga renal. Nesse caso, deve-se utilizar o clearance de 8, 12 ou 24 horas, evitando-se o uso de fórmulas para estimar função renal. Todavia recomenda-se a dosagem de níveis séricos de algumas drogas para melhor adequação terapêutica e menor dano renal, como glicopeptídeos e aminoglicosídeos . 37

A DOSE MÁXIMA DE ANTIMICROBIANOS É EFETIVA E SEGURA, QUANDO COMPARADA A DOSES MENORES EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SÉPTICO? O uso de dose máxima de antimicrobianos tem como objetivo alcançar níveis séricos e teciduais que sejam efetivos no controle da infecção. Todavia, a escolha da dosagem dos antimicrobianos deve ser estabelecida conforme as diferentes classes e características farmacocinéticas dos antibióticos. Baseado nessas características pode-se utilizar, por exemplo, dose única diária de aminoglicosídeo e infusão continua de β-lactâmicos 38

O DE-ESCALONAMENTO DA ANTIBIOTICOTERAPIA É EFETIVO E SEGURO QUANDO COMPARADO AO NÃO DE-ESCALONAMENTO EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE E CHOQUE SÉPTICO? O de-escalonamento de antimicrobianos deve ser estabelecido para pacientes com sepse grave e choque séptico, após disponibilidade dos testes de suscetibilidade do agente etiológico ou melhora clínica, evitando o aumento de eventos adversos e a seleção de resistência relacionada à terapia de amplo espectro (D) 39

ANTIBIOTICOTERAPIA COMBINADA PARA O AGENTE ESPECÍFICO JÁ CONHECIDO É EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A MONOTERAPIA PARA O AGENTE INFECCIOSO? Pode-se optar pelo uso de β-lactâmicos de amplo espectro em monoterapia, que apresentam superioridade em relação ao uso de um espectro mais restrito de β-lactâmicos combinados aos aminoglicosídeos Em análise de 183 episódios de pneumonia associada ao ventilador por P. aeruginosa, a taxa de adequação do antibiótico foi significativamente maior no grupo terapia combinada (105 de 116; 90,5%) quando comparados a monoterapia empírica inicial (38 de 67; 56,7%) (p <0001) (B) 40

Escolha do Antimicrobiano DEPENDE DE VARIÁVEIS EPIDEMIOLOGIA AGENTE PROVÁVEL SITIO DE INFECÇÃO PENETRAÇÃO NOS TECIDOS TOXICIDADE – CUSTO - POSOLOGIA 41

QUAL O TEMPO IDEAL DE TRATAMENTO COM ANTIBIÓTICOS PARA PACIENTES DIAGNOSTICADOS COM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SÉPTICO? Em uma revisão sistemática, analisou-se o tempo ideal de antibioticoterapia em quinze estudos que incluíram 1644 mulheres idosas com ITU. Não houve diferença na eficácia da antibioticoterapia entre curta duração (de 3 a 6 dias) e longa duração (7 a 14 dias). Longos períodos de antibióticos podem estar associados a maiores eventos adversos (A) Ao randomizarem pacientes com pneumonia associada ao ventilador para estratégias de descontinuação de antibióticos (tempo médio = 6,0± 4,9 dias) ou tratamento convencional (tempo médio= 8,0± 5,6 dias), não observaram diferenças significativas entre os grupos de comparação para mortalidade e tempo de permanência na UTI (A) Surviving Sepsis Campaign preconisa reduzir o espectro e o tempo da cobertura antibiótica, geralmente entre 7 e 10 dias 42

A TERAPIA EMPÍRICA PARA STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTES A OXACILINA É EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A NÃO UTILIZAÇÃO DESTE CRITÉRIO EM PACIENTES SÉPTICOS? No Brasil achados de um coorte prospectivo com 1.031 pacientes, demonstraram que MRSA são responsáveis por 95% das infecções estafilocócicas associadas aos dispositivos invasivos encontradas em 5 UTIs de três hospitais (B) Deve-se considerar a prevalência de MRSA no hospital. Nos locais em que a frequência de Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina é elevada e que muitos são multirresistentes, a terapia empírica para estas infecções não deve incluir derivados de β-lactâmicos. A escolha pode por glicopeptídeos ou oxazolidinona, ponderado o risco de pressão seletiva induzida por essas drogas. 43

A TERAPIA EMPÍRICA PARA INFECÇÃO FÚNGICA É EFETIVA E SEGURA QUANDO COMPARADA A NÃO COBERTURA COM ANTIFÚNGICOS EM PACIENTES SÉPTICOS? Um estudo epidemiológico multicêntrico conduzido no Brasil observou 712 casos de fungemia (definida como o isolamento de Candida sp em hemoculturas), correspondendo a uma taxa de incidência global de 2,49 casos por 1.000 admissões e 0,37 por 1.000 pacientes-dia (B) A taxa de mortalidade foi de 54%, sendo as espécies mais comuns a C. albicans (40,9%), C. tropicalis (20,9%) e C. parapsilosis (20,5%). Em geral, a diminuição da suscetibilidade ao fluconazol ocorreu em 33 (5%) dos isolados incidentes. A elevada sensibilidade de candidas ao fluconazol nos isolados de hemoculturas deste estudo, associada ao baixo custo e toxicidade da droga pode embasar a escolha deste antifúngico como opção terapêutica 44

E agora Helena? Carlos esta internado há 3 dias no pós operatório de cirurgia de ATQ direito. Refere que esta sentindo-se mal, não consegue definir os sintomas. A técnica de enfermagem Helena verifica os sinais vitais e encontra: Temperatura axilar: 35,2ºC PA: 80x40 mmHg FR: 29 irm FC: 120 bat/min

Helena reconhece os sinais! Time de resposta rápida! Protocolo de fluxo de operações Empoderar o enfermeiro! Tempo será de extrema importância neste momento! Surviving Sepsis Campaign

“Há, verdadeiramente, duas coisas diferentes: saber e crer que se sabe “Há, verdadeiramente, duas coisas diferentes: saber e crer que se sabe. A ciência consiste em saber; em crer que se sabe está a ignorância …” Hipócrates