ANTIMICROBIANOS Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense

MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO ANTIMICROBIANOS: MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO Inibição da síntese da parede celular Inibição da síntese de proteínas Inibição da síntese de ácidos nucléicos Alteração da membrana Alteração de via metabólica

Síntese de ácidos nucléicos Síntese da parede celular DNA THFA mRNA 50 V DNA THFA mRNA 50 50 DHFA 30 30 Alteração da via metabólica Síntese de proteínas PABA Membrana celular

Síntese da Parede Celular Inibição da Síntese da Parede Celular www.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg N-Acetil-murâmico N-Acetil-glicosamina Ligações peptídicas -lactâmicos Glicopeptídeos PENICILINAS VANCOMICINA CEFALOSPORINAS TEICOPLANINA MONOBACTÂMICOS CARBAPENÊMICOS

-lactâmicos PENICILINAS Penicilinas naturais - Penicilina G cristalina - Penicilina G benzatina Penicilinas semi-sintéticas 1. Resistentes à ação das -lactamases - Oxacilina - Meticilina 2. De amplo espectro - Ampicilina - Amoxicilina Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn) - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)

-lactâmicos CEFALOSPORINAS 3a Geração: 1a Geração: 2a Geração: - Cefotaxima (® Claforan) - Ceftriaxona (® Rocefin) - Ceftazidima (® Fortaz) 4a Geração: - Cefpirona (® Cefron) - Cefepima (® Maxcef) 1a Geração: - Cefalotina (® Keflin) - Cefalexina (® Keflex) 2a Geração: - Cefoxitina (® Mefoxin) - Cefuroxima (® Zinacef)

-lactâmicos MONOBACTÂMICOS CARBAPENÊMICOS - Aztreonam (® Azactam) - Imipenem (® Tienam) - Meropenem (® Meronem) - Ertapenem (® Invanz)

Glicopeptídeos - Vancomicina (® Vancocina) - Teicoplanina (® Targocid)

Inibição da Síntese de Proteínas Aminoglicosídeos Amicacina (®Amicacina) Arbecacina (®Harbekacin) - Gentamicina (®Gentamicina) - Netilmicina (®Netrocina) Tetraciclinas - Doxiciclina (® Vibramicina) - Minociclina (® Minomax) Glicilciclinas - Tigeciclina (® Tigacyl) Macrolídeos - Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone) - Claritromicina (® Klaricid) - Azitromicina (® Zitromax) Cloranfenicol Lincosaminas - Lincomicina (® Frademicina) - Clindamicina (® Dalacin C) Oxazolidinonas - Linezolida (® Zivox) Estreptogramina - Quinupristina/dalfopristina (® Synercid) Pristinamicina (® Piostacina)

Síntese de Ácidos Nucleicos Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos Quinolonas - Ácido nalidíxico (®Wintomylon) - Ciprofloxacina (®Cipro) - Norfloxacina (®Floxacin) - Levofloxacina (®Levaquin) - Gatifloxacina (®Tequin) Rifampicina (®Rifaldin) Metronidazol (®Flagyl)

Alteração de via metabólica Alteração da membrana Lipopeptídeos - Polimixina B - Colistina Alteração de via metabólica - Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)

PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA ENZIMA BOMBA DE EFLUXO PERMEABILIDADE DIMINUIDA ALTERAÇÃO DO ALVO

Alteração do alvo PBPs (“Penicillin Binding Proteins”) RNA ribossomal Ex: b-lactâmicos RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos DNA girase Ex: quinolonas

Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62 Sistemas de efluxo Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62

Produção de enzimas - LACTAMASES (esquema de Ambler) Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs) Enzima modificadora do Cloranfenicol - LACTAMASES (esquema de Ambler) Classe A: penicilinases, cefalosporinases, - lactamases de espectro estendido (ESBL) Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenases) Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies) Classe D: oxacilinases

Classe A: - lactamases clássicas (Ex. TEM1, SHV1) Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes) As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações

Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL) Derivadas das - lactamases clássicas Os genes são plasmidiais Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES

Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C) Produzidas somente quando induzidas pela desrepressão de genes Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA

Classe B: Metalo--lactamases (Carbapenemases) Hidrolisam todos os b-lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam 6 tipos: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., etc. Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico) Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos derivados de thióis)

Resistência em S. aureus Década de 40: resistência a penicilina Década de 60: resistência a meticilina (MRSA) Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired) Infecções Hospitalares Resistência a todos os b-lactâmicos/ Multirresistência Gene mecA

Resistência em S. aureus PRODUÇÃO DE - LACTAMASE Década de 40: resistência a penicilina Resistente a: - Penicilinas naturais - Penicilinas de amplo-espectro Sensível a: - Oxacilina - Cefalosporinas - Carbapenêmicos PRODUÇÃO DE - LACTAMASE (>90%)

Resistência em S. aureus PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA: PBP2a Década de 60: resistência a meticilina PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA: PBP2a (50%) Resistente a: - Oxacilina (MRSA/ORSA) - TODOS os b-lactâmicos

Resistência em S. aureus Década de 90: resistência a vancomicina 1996: VISA (Japão/EUA) 2002: VRSA (EUA; gene vanA)

RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS RESISTÊNCIA INTRÍNSECA Aminoglicosídeos (baixas concentrações) Lincosaminas Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”) b-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados) Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)

RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS RESISTÊNCIA ADQUIRIDA Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase b-lactâmicos Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG) Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas

Ocorrência de VRE no Brasil 1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD 1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA. 2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ. 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA 2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA.

Ocorrência de VRE no Brasil Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto clínicas quanto intestinais de E. faecium resistentes a vancomicina e de outras espécies, apresentando o genótipo vanA, têm sido isoladas no HUAP (raras). Importância de um programa de vigilância para a detecção precoce de pacientes colonizados com amostras VRE, para o controle da disseminação deste tipo de resistência dentro do ambiente hospitalar.

Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006) Magda de Souza Conceição

Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói Magda de Souza Conceição

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS Bactérias Gram negativas Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp. ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raro DIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA BOMBA DE EFLUXO PRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC, MbL, OXA)