Insuficiência hepática fulminante Dra. Elisa de Carvalho/Chefe da Unidade de Pediattria do Hospital de Base de Brasília www.paulomargotto.com.br 8/4/2008

Sem tratamento apropriado, como tx. Importância Alta mortalidade (70%) Sem tratamento apropriado, como tx.

Definição

Definição Dano hepatocelular maciço Encefalopatia (8 semanas) 1970 (Trey & Davidson) Dano hepatocelular maciço Encefalopatia (8 semanas) Síndrome grave Evolução dos conhecimentos: novas classificações Perfil etiológico, evolutivo e prognóstico Em RN as patologias genético-metabólicas são causas comuns de IH e, por definição, são preexistentes. RN e lactentes a encefalopatia pode ser de difícil detecção e ser menos grave que a coagulopatia. Doenças como Síndrome de Reye e EIM, produzem quadros neurológicos nos quais a encefalopatia não é secundária à IHF. Ausência de doença hepática prévia

Definição Quadro multissistêmico em que ocorre insuficiência hepática grave, com ou sem encefalopatia, em associação com necrose hepatocelular em pacientes sem doença hepática crônica reconhecida previamente.

Classificação

Classificação Insuficiência hepática Intervalo I-E (dias) Edema cerebral Prognóstico Etiologia +++ Melhor Vírus Hiperaguda < 7 Aguda 8-28 ++ Pior Tóxica Subaguda >28 + Grave ? O’Grady, 1993 - Londres

Função hepática: capacidade de síntese Albumina Fatores de coagulação Vida média: 21 dias Vida média: Horas Na ausência de encefalopatia a gravidade do quadro é mais bem avaliada: Alterações da função hepática - Biópsia hepática

Classificação IH TAP% EH Tempo: S - EH Aguda grave < 50 ausente IH Fulminante < 50 presente Até 15 dias presente 16 a 90 dias IH Subfulminate < 50 Bernuau - Paris

Quais as etiologias da IHF na faixa etária pediátrica?

Recém-nascido Vírus: herpes, echovírus, adenovírus, coxackie, Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da hepatite B. Doença genético-metabólica: galactosemia, tirosinemia, frutosemia, síndrome de Zellweger, hemocromatose neonatal, deficiência de alfa-1-antitripsina, defeitos na síntese de ácido biliar. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, asfixia neonatal severa, cirurgia cardíaca, miocardite. Outras: hepatite neonatal idiopática, linfohistiocitose eritrofagocítica familiar.

Lactentes Vírus: vírus da hepatites A, B, C, D, E, não-A não-G, Epstein-Barr, citomegalovírus e herpes. Fármacos e toxinas: valproato, paracetamol, isoniazida, halotano, Amanita phalloides, fósforo. Doença metabólica: frutosemia. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, cirurgia cardíaca, miocardite. Outros: leucemia aguda, síndrome de Reye, sepse.

Pré-escolar e escolar Vírus: hepatites A, B, C, D, E, não-A , não-B, não-C, Epstein-Barr, citomegalovírus e herpes. Fármacos e toxinas: valproato, paracetamol, isoniazida, halotano, Amanita phalloides, fósforo. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, cirurgia cardíaca, miocardite e síndrome de Budd-Chiari. Outros: leucemia aguda, Síndrome de Reye, hepatite auto-imune.

Adolescentes Vírus: hepatites A, B, C, D, E, não-A não-G, Epstein-Barr, citomegalovírus e herpes. Fármacos e toxinas: valproato, paracetamol, isoniazida, halotano, Amanita phalloides, fósforo. Doença metabólica: Doença de Wilson e esteatose aguda da gravidez. Insuficiência vascular: cardiopatia congênita, cirurgia cardíaca, miocardite e síndrome de Budd-Chiari. Outros: leucemia aguda, síndrome de Reye, hepatite auto-imune.

Hepatite viral (80% dos casos em pediatria) Mais comuns Hepatite viral (80% dos casos em pediatria) Intoxicação por paracetamol Doença hepática genético-metabólica

Vírus: IHF VHA: 0,1 a 0,4% dos casos Brasil: VHA 73,1% dos casos de IHF em crianças Mortalidade: 43,3% (Moreira-Silva, 1998) VHB: 0,5 a 1,0% dos casos Brasil: VHB 12,2% dos casos de IHF em crianças Mortalidade: 40% (Moreira-Silva, 1998) Hepatite: não-A-G Principal causa em países desenvolvidos

Vírus não-hepatotrópicos: IHF Sistema imunológico Deprimido Imaturo Imunodeprimidos Recém-nascidos Lactentes

Crianças menores Crianças maiores IHF: outras causas Crianças menores Crianças maiores Galactosemia Tirosinemia Frutosemia Hemocromatose Hepatite auto-imune Doença de Wilson

Quadro clínico

Quadro clínico Encefalopatia Complicações: Edema cerebral Coagulopatia Distúrbios metabólicos Alterações renais Infecção Falência de múltiplos órgãos

Quadro laboratorial

Exames diagnósticos: inespecíficos Hematologia: Hemograma, TP, TTP, fator V ou VII, TS. Bioquímica: ALT, AST, BTF, PTF, uréia, creatinina, cálcio, fósforo, amônia, lactato, gasometria, glicemia. Pesquisa de infecção. Radiologia: Rx de tórax, ecografia de abdome, TC ou RM. EEG: lentificação do traçado, com posterior aparecimentos de ondas trifásicas.

Exames diagnósticos: específicos Sorologias Cobre, ceruloplasmina Auto-anticorpos Níveis de paracetamol Pesquisa de SRU Ácidos orgânicos na urina

Histologia hepática Necrose Esteatose - Vírus, drogas, insuficiência vascular - aminotransferases e bilirrubinas Esteatose - Doenças metabólicas: galactosemia, tirosinemia e frutosemia - Drogas - Níveis menos elevados das aminotransferases e bilirrubinas

Histopatologia hepática Específicos: Doença de Wilson Síndrome de Budd-Chiari Infiltração neoplásica

Fisiopatologia

+ - - IH: necrose X regeneração hepática Regeneração hepática sangue periférico: TNF-α IL-6 Óxido nítrico HGF sangue periférico: IL-1 TGF-β GABA Outros inibidores + - Regeneração hepática - Expressão hepática diminuída do receptor do HGF

Insuficiência hepática  Produtos sintetizados pelo fígado  Produtos metabolizados pelo fígado.

Insuficiência hepática  Produtos sintetizados pelo fígado  Produtos metabolizados pelo fígado.

Amônia Desaminação dos aa Degradação da uréia por bactérias do cólon Hepatócitos peri-portais: Amônia  uréia urina Sistema: pouca afinidade alta capacidade Síntese da uréia Síntese da glutamina Amônia Hepatócitos perivenulares Amônia  glutamina Sistema: alta afinidade baixa capacidade Desaminação hepática dos aa Degradação da uréia por bactérias do cólon

Encefalopatia hepática Neurotransmissão Disfunção hepática  NH3 T O X I N A S SPS

Edema cerebral Alterações de regulação do fluxo sangüíneo cerebral Astrócitos: Amônia glutamina  Volume dos astrócitos Edema cerebral

Falsos neurotransmissores Encefalopatia: Processo multifatorial Falsos neurotransmissores CE Efeitos em diferentes sistemas neurotransmissores A N N Efeito deletério na função cerebral Comunicação intercelular alterada Multifatorial + NH3 Glutamina  amônia Múltiplos órgãos Amônia  uréia Amônia  glutamina Amônia  glutamina Uréia  amônia

Encefalopatia hepática Benzodiazepínicos naturais Ácido gama-aminobutírico (GABA) Glutamina Ácidos graxos de cadeia curta Mercaptanos Octopamina Aminoácidos aromáticos

Encefalopatia hepática Astrócito PTBR Amônia BZD endógeno Neuroesteróides GABA Neurônio GABAA receptor

Complicações

Complicação: hipoglicemia Importante: pode contribuir para a depressão do SNC Mecanismos: Falta de síntese e liberação hepática Hiperinsulinemia (falta de degradação hepática) Aumento da utilização da glicose (metabolismo anaeróbico) Infecção bacteriana associada Infusão de glicose hipertônica Monitorização de glicose

Coagulopatia Transtorno grave da hemostasia Trombocitopenia CIVD Síntese dos fatores da coagulação (I, II, V, VII, IX, X)

Um dos fatores prognósticos de maior utilidade Coagulopatia Um dos fatores prognósticos de maior utilidade Mortalidade: 90%: INR > 4,0 100%: INR > 6,0 TAP: depende do fator VII, que tem baixa vida média. Fibrinogênio: diminuído se CIVD Fator VIII: produzido pelo endotélio vascular pode ajudar na diferenciação com CIVD CIVD: aumento dos produtos de degradação do fibirnogênio e aumento da fibrina. Plaquetas diminuídas: consumo ou diminuição da produlção Correção: Sintomas

Manter pH gástrico: > 5 HDA Protetor gástrico: Ranitidina Manter pH gástrico: > 5 Evitar Fator de descompensação

Infecções Procedimentos invasivos Alterações do sistema imunitário Disfunção das células de kupffer e leucócitos Redução da concentração de complemento - Translocação bacteriana  infecção: bacterianas+++ e fúngicas+ Agravam a evolução clínica e o prognóstico Infecções pulmonares Infecções urinárias Infecções do catéter Sepses Fungo se ab e IR Infecçao piora para o tx Vigilância clínica e laboratorial Antibióticos de largo espectro Profilaxia: coma grau III

Alterações hemodinâmicas, pulmonares e do transporte do O2 Óxido nítrico da resistência vascular sistêmica  débito cardíaco (circulação hiperdinâmica)

Alterações hemodinâmicas, pulmonares e do transporte do O2 Extração tissular do O2 Pneumonia Hipóxia tissular SARA  Ácido lático

Disfunção renal Vasodilatação Vasoconstrição IRA funcional Infecção Circulação renal IRA funcional Prognóstico Infecção Hipóxia Choque Drogas NTA

Alterações metabólicas Hidroeletrolíticas Hipoglicemia Hiponatremia Hipofosfatemia Hipercalemia Hipocalcemia Hipomagnesemia Ácido-básicas Fase inicial: Hiperventilação Alcalose respiratória Fase avançada: Acidose metabólica

Insuficiência hepática IHF Complicações: Coagulopatia Distúrbios metabólicos Alterações renais Cardiorespiratórias Imunológicas

Tratamento

Critério para internação Avaliar: Inflamação/necrose Colestase Função TGP (ALT), TGO (AST) GGT, FA, BTF PTF, TAP associadas à importante morbimortalidade. TAP < 50%: considerar internação

Recuperação da função hepática ou Tx hepático Encefalopatia hepática: UTI Ideal: centro de referência para transplante Recuperação da função hepática ou Tx hepático

 Metabólitos do nitrogênio Dieta Restrição protéica  Metabólitos do nitrogênio Nutrição enteral: 1 gr de proteínas/kg/dia Aminoácidos de cadeia ramificada

Lactulose Lactulose: 1 a 2 ml/kg a cada 4 a 6 horas Objetivo: três a quatro evacuações/dia Contra-indicado: galactosemia  Excreção fecal de nitrogênio. Nitrogênio que atinge o fluxo sanguíneo portal.

Antibiótico: redução da flora intestinal Metronidazol: 15 a 20 mg/kg/dia (três a quatro doses) Neomicina: 50 a 100 mg/kg/dia (quatro doses) Amônia Uréia B A C T É R I

Se necessário (ventilação): Barbitúricos de ação curta ou opiáceos Sedação: evitar Indicada apenas se a agitação estiver comprometendo o resultado do tratamento Se necessário (ventilação): Barbitúricos de ação curta ou opiáceos Ácido gama-aminobutírico (GABA): neuroinibidor  Sensibilidade aos benzodiazepínicos

Antagonistas dos receptores dos benzodiazepínicos Encefalopatia Flumazenil: Antagonistas dos receptores dos benzodiazepínicos

Principal causa de óbito Edema cerebral: tratamento Principal causa de óbito na IHF Infusão hídrica: 75% da manutenção normal Cabeceira elevada (30˚) PIC > 30mmHg: ventilação mecânica  pCO2: 25-30mmHg Manitol (EV): 0,5 a 1g/kg/dose a cada 2 a 6 horas Pentobarbital (EV - se necessário): 3 a 5mg/kg/dose Objetivo: PIC < 20mmHg PPC > 50mmHg

Tratamento: edema cerebral Ambiente calmo Evitar: procedimentos invasivos e dolorosos desnecessários

Pressão intracraniana PIC Tecido cerebral (70%) Sangue (5%) CSF (25%) Fases avançadas: pequenas oscilações do conteúdo cerebral de água podem ocasionar elevações importantes da PIC, que repercutem negativamente sobre a PPC. Lesões cerebrais irreversíveis 50% dos óbitos por IHF: Herniação ou isquemia cerebral relacionada à hipertensão intracraniana. Volume cerebral Evitar manipulação excessiva e flexão do pescoço para não alterar a drenagem venosa cerebral. Recomendado: ventilação antes de indícios do edema cerebral, pelo risco de aumentar a PIC com a entubação.

Transplante hepático ortotópico Mortalidade: 70% Sobrevida: 60 a 70%

Transplante hepático: dificuldades Realidade brasileira Indicação

Pacientes com critérios de mal prognóstico: sobrevida depende do Tx. Transplante hepático: indicação Pacientes com critérios de mal prognóstico: sobrevida depende do Tx. Pacientes com possibilidade de recuperação espontânea: tx pode e DEVE ser evitado. Pacientes com mal prognóstico, em situação de extrema gravidade, porém com contra-indicação de tx.: dano cerebral irreversível ou falência de múltiplos órgãos. Falencia de multiplos orgaos: 100% de obito após tx

Transplante hepático: melhor momento ? Transplante hepático: melhor momento ? ? ? Coma grau 1 ? ? Coma grau 3 ? ? ? ? Coma grau 2 ? ? Coma grau 4 ? ? ?

Critérios prognósticos: O’Grady (King’s College)  Intoxicação por paracetamol (acetaminofen) 1. pH < 7.3 ou 2. Tempo de protrombina > 100 s (6,5 INR) e Creatinina sérica > 3,4 mg/dl (300mmol/L)  Outras causas (hepatite viral e outra drogas): 1. Tempo de protrombina maior que 100 s (6,5 INR) 2. Ou três dos seguintes dados: a)Tempo de protrombina > 50 s (TAP<10% - 3,5 INR) b) Intervalo de tempo (icterícia – HE): > 7 dias c) Etiologia indeterminada ou tóxica d) Idade: < 10 anos ou > 40 anos c) Bilirrubina > 17,6 mg/dl. Crítica é que seleciona bem os que precisam de Tx, mas não identifica tão bem os que poderia sobreviver sem tx

Critérios prognósticos: França Fator V < 20% e idade < 30 anos Fator V < 30% e idade > 30 anos

Outras opções de tratamento

Outras opções de tratamento Tx auxiliar: enxerto parcial em posição heterotópica Fígado bioartificial Transplante de hepatócitos vantagem é se o fígado regenerar, pode-se prescindir do enxerto e suspender a imunossupressão). Mas tem maior chance de complicações vasculoares. Aplicações extra-corpórea de dispositivos artificiais para manutenção da função hepática. Técnicas de hemodiálise ou hemofiltração Com ou sem inclusão de componentes biológicos Com células: BAL (bioartificial liver) hepatócitos humanos (Hepatassist) ou de porco Pode: pomnte até o tx hepático Dispositivos sem células: MARS Baseado no poder detoxificador da albumina

Toxina ligada à albumina Diálise: MARS Toxina ligada à albumina Albumina livre Baixo e médio peso molecular (solúvel em água) Sangue Dialisado Membrana (MARS) (Mitzner et al, 2000)

Insuficiência hepática fulminante: tratamento Inespecífico Específico Medidas de suporte Etiologia Recuperação Tx hepático

IHF Doença de Wilson: Transplante

Tóxica: acetaminofen N-acetilcisteína 70mg/Kg – 4/4 horas Maior risco: > 15g, < idade, álcool. Paracetamol: metabolizado pelo citocromo P450 Produto da metabolização: N-acetil-p-benzoquinoneína Inativado por conjugação com a glutationa (antioxidante natural do organismo). Superdosagem do paracetamol: acúmulo do N-acetil-p-benzoquinoneína induz a lesão celular. Subs doadoras de radicais sulfidrila: recomendadas como tratamento. Importante: dano hepático é inversamente proprocional ao tempo decorrido entre a ingestãop e a aplicação de NAC. Atua: repondo os depósitos de glutation nos hepatócitos Atualmente: independente da etiologia Ação favorável sobre a oxigenação tissular

Hepatite auto-imune Imunossupressão