Síndrome de Marfan(SMF) Disciplina de Genética II Bianca Kurtz Fontoura

Definição doença do tecido conjuntivo descrita por Antoine Bernard-Jean Marfan (1896) Forma clássica: infância e adolescência

Etiologia e Incidência Herança autossômica dominante Mutação do gene que codifica a fibrilina 1(FBN1) Pan-étnica Incidência: 1 para 10.000

Etiologia 25% a 35%  Mutação “de novo” As mutações da síndrome estão espalhadas pelo gene, e cada uma é única em cada família Expressividade variável(fatores ambientais e epigenéticos) missense (troca de sentido)  mais frequente (efeito negativo)

Etiologia mutações nonsense reduzem a expressão do alelo mutante( fenótipo mais brando) null mutation (mutações nulas)fenótipo ainda mais leve(incapacidade de produção da fibrilina) Mutações de exons skipping, defeitos durante o splincing molecular, parecem ter um quadro mais severo.

Patogenia Fibrilina 1: glicoproteína de matriz extracelular Função: deposição da tropoelastina formação das fibras elásticas suporte de alguns tecidos

Patogenia Mutações afetam síntese processamento secreção polimerização estabilidade Efeito negativo produção de fibrilina 1 mutante inibe a formação de microfibrilas normais pela fibrilina 1

Patogenia Há poucas correlações genótipo-fenótipo na SMF Ainda não estão bem-definidas Outras doenças que cursam com mutação em FBN1 : Síndrome de marfan neonatal:características esqueléticas isoladas, ectopia lentis. Fenótipo MASS: sinais marfanóides (prolapso da valva mitral ou miopia, achados não-específicos de pele e esqueleto)

Quadro Clínico Distúrbio multissistêmico com anomalias: Cardiovasculares Esqueléticas Oculares Pulmonares Pele Durais

Anomalias esqueléticas Estatura desproporcionalmente alta(adultos): Razão envergadura dos braços x altura>1,05 Razão do segmento superior para inferior<0,85 Aracnodactilia: o sinal do dedo polegar (sinal Steinberg) sinal do punho de Walker-Murdoch

Anomalias esqueléticas Pectus escavatum Pectus carinatum Escoliose Flacidez nas articulações Palato estreito e arqueado ( favorece apinhamento dos dentes)

Anomalias esqueléticas

Anomalias Cardiovasculares As duas mais comuns são prolapso de válvula mitral e dilatação da aorta ascendente Ambas podem resultar em regurgitação mitral A segunda pode resultar em regurgitação aórtica e predisposição a dissecação aórtica e ruptura.

Anomalias Pulmonares Pneumotórax espontâneo5% de pacientes com Marfan. Bolhas apicais

Anomalias de pele Estria atrófica geralmente localizadas acima dos ombros, região lombar e quadris laterais Hérnias freqüentemente acontecem, especialmente na região inguinal

Anomalias durais Ectasia lombossacra dural Normalmente assintomática Considerar diagnóstico diferencial em pacientes com SMF e queixa de lombalgia e perda de força em MMII evidente na radiografia da coluna lombo-sacral erosões ósseas, especialmente dos forames neurais na tomografia computadorizada axial ou na ressonância magnéticacanal neural alargado

Anomalias oculares Ectopia lentis Córneas planas Largura do globo aumentada Íris hipoplásica Deslocamento de retina Glaucoma catarata

Quadro Clínico A maior causa de morte prematura : insuficiência cardíaca causada por regurgitação valvar dissecção e ruptura da aorta Tratamento médico e cirúrgico da dilatação da aorta se aperfeiçoousobrevida melhorou Entre 1972 e 1993, a previsão de sobrevida em 50% dos pacientes subiu de 49 para 74anos nas mulheres e de 41 a 70 anos nos homens Diversas manifestações clínicas surgem com a idade

Diagnóstico O diagnóstico é clínico, sendo o laboratorial auxiliar(especificidade e sensibilidade não são boas) O diagnóstico da SMF pode ser feito de acordo com os critérios de nosologia de Gent Muitas manifestações são idade dependentenosologia de Gent não podem ser estritamente aplicados a pediatria

Diagnóstico Devem ser preenchidos critérios maiores em dois sistemas, e um terceiro sistema deve estar envolvido(caso isolado) Deve-se preencher um critério maior na história familiar e um critério maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema(Caso familiar)

Diagnóstico Sistema Critérios Maiores Menores Esquelético Presença de pelo menos quatro dos seguintes componentes: - pectus carinatum - pectus excavatum necessitando cirurgia - diminuição na razão dos membros superiores para os inferiores ou da envergadura para a altura maior que 1,05 - sinais de punho (Walker-Murdoch) e polegar (Steinberg) - escoliose maior que 20 graus ou espondilolistese - redução na extensão do cotovelo (menor que 170 graus) - rotação medial do maléolo medial provocado por pé plano - protrusão acetabular (profundidade anormal do acetábulo com erosão acentuada) de qualquer grau (verificado em radiografia). Dois componentes maiores ou um componente maior e pelo menos dois dos seguintes: - pectus excavatum de intensidade moderada - hipermobilidade articular - palato muito arqueado com dentes apinhados - aparência facial (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmia, retrognatia, fissuras palpebrais inclinadas para baixo)

Diagnóstico Sistema Critéros Maiores Menores Ocular Pele Pulmonar - luxação do cristalino Pelo menos dois dos seguintes: - córnea anormalmente plana (medida por ceratometria) z- aumento do crescimento axial d globo (medido por ultrassom) - íris hipoplásica ou músculos ciliares hipoplásicos provocando diminuição da miose pupilar Pele Pelo menos um dos seguintes: - estrias atróficas sem causa óbvia - hérnia recorrente ou incisional Pulmonar - pneumotórax espontâneo - bolhas apicais (verificado por radiografia do tórax)

Diagnóstico Sistema Critérios Maiores Menores Cardiovascular Nervoso Pelo menos um dos seguintes: - dilatação da aorta ascendente, com ou sem sopro aórtico, envolvendo o seio de Valsalva - dissecção da aorta ascendente - prolapso da válvula mitral com ou sem sopro mitral - dilatação da artéria pulmonar, na ausência de causa óbvia, antes dos 40 anos. - calcificação do ânulo mitral antes dos 40 anos - dilatação ou dissecção da aorta torácica descendente ou abdominal abaixo dos 50 anos. Nervoso Ectasia dural(evidenciada por TM ou RNM)

Diagnóstico Sistema Critérios Maiores Menores História familiar e genética Pelo menos um dos seguintes: - ter pai, filho ou irmão que tenha esses critérios diagnósticos independentemente. - presença de mutação FBN1 - presença de haplotipo perto de FBN1, herdado por descendência

Diagnóstico Em familias que segregam a SMF, os indivíduos em risco podem ser identificados por meio da detecção da mutação ou mediante análise de ligação Nenhum teste sozinho pode estabelecer ou excluir o diagnóstico da Síndrome de Marfan A análise de ligação está disponível para a consulta clínica a análise mutacional está disponível somente para pesquisas

Tratamento Tratamento sintomático e preventivo Tratamento oftalmológico: exames frequentes, correção da miopia e substituição das lentes Tratamento ortopédico: aparelho de sustentação ou cirurgia para escoliose Fisioterapia e ortótica: podem compensar instabilidade das articulações

Tratamento Cardiovascular: tratamento clínico e cirúrgico para impedir progressão da dilatação aórtica beta adrenérgico+restrição de atividade física Substituição profilática de raiz da aorta: apenas em casos graves ou em mulheres que desejem ficar grávidas

Aconselhamento Genético Extremamente necessário para auxiliar famílias com história de SMF nas suas decisões médicas e pessoais 25% a 35% apresentam mutação de novo 50% de chance de pacientes terem filhos afetados toda mulher afetada por essa síndrome tem possibilidade de desenvolver problemas cardiovasculares na gestação Os testes pré-natais para a SMF costumam ser feitos por análise de ligação e análise mutacional O diagnóstico pré-natal só está disponível para aquelas famílias nas quais os estudos de ligação são possíveis, ou nas quais a mutação do FBN1 foi identificada

Bibliografia Nussbaum, McInnes,Willard; Thompson e Thompson Genética Médica, tradução 7 edição www.genetica.ufcspa.edu.br acessado em 14/05/2010 http://www.marfan.com.br/sobre_marfan/sindrom e/sindromemarfan.asp?area=1 acessado em 13/05/2010 http://www.lerparaver.com/marfan acessado em 13/05/2010