Câncer de Próstata Neoplasia mais freqüente do homem Ultrapassou tumor de pulmão e cólon. Entre 8 a 10% dos homens desenvolvem CaP. Srougi

Câncer de Próstata Incidência Varia geograficamente Shangai 0,8/1000.000 novos casos / ano. Atlanta 100/1000.000 Migrantes de área de menor prevalência para áreas de maior prevalência, passam a ter maior incidência da neoplasia, que se manifesta na 1ª geração de descendentes. Nos USA: 2 x mais freqüente nos negros do que nos brancos. Não se repete demais países. Srougi

Câncer de Próstata Raro antes dos 50 anos Aumenta progressivamente com a idade 50-60% dos homens acima dos 80 anos apresenta neoplasia primária da próstata quando a glândula é estudada através de cortes seriados (necrópsia). Apenas 5% a 28% destes manifestam-se clinicamente, indicando que os tumores diagnosticados incidentalmente têm uma evolução mais benigna. Observações sugerem que este tumor é mais agressivo em indivíduos jovens. Srougi

Câncer de Próstata Critérios para avaliar a agressividade do tumor antes da cirurgia: Gleason, PSA, Toque/RNM Critérios para avaliar a agressividade do tumor depois da cirurgia: Volume tumoral, acometimento linfonodal, porcentagem dos componentes Grau IV e V. Srougi

Incidência de CaP em autópsia e diagnosticados clinicamente em programas de detecção de câncer Idade (anos) Autópsia* Bostwick 1992 Clinica** Cooner 1990 50-59 11% 4% 60-69 24% 70-79 32% 23% >80 44% 28% Srougi

Câncer de Próstata Etiologia Desconhecida Genética: é um pouco mais elevada em familiares de portadores da doença. A existência de um parente de 1º grau com CaP aumenta em 2x a incidência e em dois parentes de 1º grau aumenta em 6x a chance de se desenvolver um tumor. Srougi

Câncer de Próstata Etiologia Agente infeccioso: incidência maior em pacientes com história prévia de DST, mas não confirmados em estudos controlados. Mas esta influência não pode ser descartada porque em células de CaP têm sido identificadas partículas virais incluindo HSV tipo II ou citomegalovírus. Srougi

Câncer de Próstata Etiologia Hormônios: A regressão da neoplasia após a supressão dos níveis séricos de androgênio A observação experimental de que ratos tratados cronicamente com testosterona desenvolvem CaP Fizeram com que se preconizasse uma associação entre CaP e estes hormônios. Estudos subseqüentes não conseguiram demonstrar alterações hormonais (Te, FSH, LH e estradiol) Andrógenos não são carcinogenéticos, apenas aceleram o crescimento da neoplasia existente. Srougi

Câncer de Próstata Etiologia Dieta: Dieta rica em gordura aumenta os riscos do aparecimento deste tumores. Vitamina A Dieta rica em cádmio e zinco. Srougi

Câncer de Próstata PATOLOGIA Mais de 95% representados pelo adenocarcinoma. Restantes: sarcomas, carcinoma epidermóide e carcinoma células transicionais. Adenocarcinoma originam-se ácinos prostáticos e localizam-se na periferia da glândula em 45% casos, na periferia e área central em 55% casos e somente na área central 0,5% dos casos. Srougi

Câncer de Próstata PATOLOGIA Invasão dos espaços peri-neurais foi, no passado considerado um sinal de mau prognóstico. Ao que parece pode ocorrer tanto em tumores de menor ou maior agressividade devido à proximidade entre os ácinos prostáticos e espaços peri-neurais. Srougi

Câncer de Próstata PATOLOGIA O grau histológico dos adenocarcinomas constitui importante fator prognóstico, relacionando-se com o comportamento biológico do tumor e a sobrevida do paciente. Como os tumores de próstata são bastante heterogêneos sob o ponto de vista histológico, com áreas de maior e menor diferenciação, a graduação histológica da neoplasia é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia.. Os dois mais utilizados são os de Mostofi e Gleason Srougi

Graduação histológica. Metástases ganglionares. Sobrevida de 5 anos. 16% 100% II 39% 40% III 60% 0% Srougi

Sistema Mostofi Considera: grau de anaplasia celular e a morfologia das glândulas Grau I Tumores que formam glândulas e cujas células exibem discreta anaplasia. Grau II Tumores que formam glândulas e cujas células exibem moderada anaplasia. Grau III Tumores que não formam glândulas ou que demonstram intensa anaplasia celular. Srougi

Sistema Gleason Valoriza o padrão glandular e a relação entre as glândulas e o estroma. Os tumores são classificados em 5 graus. Grau 1 as lesões são mais diferenciadas. Grau 5 as mais indiferenciadas. Soma dos graus do padrão primário (predominante) e do padrão secundário (áreas menos representativas). Neoplasias mais diferenciadas grau 2 (1+1) Neoplasias anaplásicas grau 10 (5+5). Srougi

Sobrevida do paciente Relaciona-se diretamente com o grau histológico pelo sistema Gleason. A ocorrência de fosfatase ácida elevada, a presença de metástase óssea e a existência de hidronefrose, também se correlacionam com o grau histológico do tumor. Srougi

História Natural Apresentação inicial Passado: a maioria (60%) dos pacientes com câncer da próstata apresentava-se de inicio, com neoplasia disseminada Atualmente: Doença localizada em virtude dos programas de detecção precoce. De acordo com a American Cancer Society: 64% dos novos casos evidenciam neoplasia localizada 13% têm doença regional 20% tumor metastático Srougi

Estadiamento Srougi

Srougi

Disseminação Câncer da próstata originam-se quase sempre nas porções mais periféricas e posterior da glândula. Pode permanecer em estado latente ou progredir, envolvendo os tecidos adjacentes, principalmente vesículas seminais, colo vesical, e linfáticos locais. Srougi

Disseminação Linfática: responsável pelo acometimento precoce dos linfonodos obturadores e cadeia ilíaca interna. Venoso: metástases ósseas.(através das veias pélvicas peri-prostáticas e sistema venoso vertebral). Ossos mais freqüentemente acometidos: bacia, coluna dorsal e lombar, fêmur, costelas e crânio e isto ocorre em 2/3 dos pacientes com doença metastática. Em pacientes com neoplasias aparentemente localizadas, existe acometimento das vesículas seminais em 16 a 49% dos pacientes. Presença de metástase para linfonodos pélvicos em 5 a 51% dos casos. Srougi

Estadiamento Whitmore Jewett 1956 A,B,C,D A 1; A 2; B 1; B 2; C; D 1; D 2. Estádio A O toque prostático é normal Tumor identificado histopatológico (RTU ou aberta) Diagnóstico pré-operatório: HPB Estádios B;C;D Neoplasia identificada ao toque retal. Srougi

Estadiamento Diferenciação entre os diversos estádios: Toque prostático Dosagem das fosfatases Estudo ósseo USTR Linfadenectomia ilíaca Srougi

Estadiamento Estádio Definição Fosfatase ácida Histologia habitual Tu não palpável < 5% próstata Normal Bem diferenciado A 2 Tu não palpável > 5% próstata Indiferenciado B 1 Nódulo < 1,5 cm em um lobo B 2 Nódulo > 1,5 cm em um lobo e / ou dois lobos. Moderadamente diferenciado ou indiferenciado C 1 Extensão peri-prostática mínima Elevada em 30% C 2 Invasão do colo vesical e / ou ureter, tumor > 70g D 1 Metástases em linfonodos pélvicos Elevada em 50% Qualquer D 2 Metástases à distância Elevada em 70% Srougi

Estadiamento TNM (UICC) Tumor primário Tx Tumor não avaliado T0 Se evidência de tumor incidental T1 Tumor incidental T1a Até 3 focos microscópicos T1b Mais de 3 focos microscópicos T2 Tumor limitado à glândula T2a Nódulo ≤1,5 cm T2b Nódulo ≥1,5 cm ou bilateral T3 Extensão peri-prostática, vesícula seminal, bexiga T4 Tumor fixo, invasão das estruturas pélvicas. Srougi

Estadiamento TNM (UICC) Nx Linfonodos regionais não avaliados N0 Sem metástases ganglionares N1 Um linfonodo envolvido,≤ 2 cm N2 Vários linfonodos envolvidos, < 5 cm N3 Linfonodos com > 5 cm Srougi

Estadiamento TNM (UICC) Mx Metástases não avaliadas Mo Sem metástases à distância M1 Metástases presentes Srougi

Prognóstico Imprevisível Casos de rápida disseminação, antes mesmo de surgirem sintomas locais. Evolução lenta e indolente. Tende a prevalecer esta última, Tempo de duplicação tumoral em câncer da próstata como sendo cerca de 2 anos, um dos mais lentos entre os tumores sólidos. Stamey e Kabalin Srougi

Avaliação do prognóstico Parâmetros: Estádio inicial do tumor Tanto os índices de sobrevida como os de cura relacionam-se diretamente com o estádio da doença. Os pacientes com estádio A e B apresentam chances elevadas de cura. Grau histológico de diferenciação celular Os pacientes com tumores bem diferenciados (grau I) quase sempre se curam quando tratados adequadamente, enquanto que o quase todos os casos de neoplasia indiferenciada (grau III) independente do tratamento instituído evoluem de forma fatal. Srougi

Avaliação do prognóstico Parâmetros: Volume da neoplasia Stamey et al não observou metástase óssea ou em linfonodos ilíacos nos tumores prostáticos < 3 cm³ de volume e notaram tais fenomenos em quase 30% das neoplasias com mais de 3 cm³ de volume. Conteúdo de DNA do tumor Em 1973, Tavaris observou a correlação direta entre a ploidia das células e a evolução dos pacientes com CaP. Lee demonstrou que após prostatectomia radical, ocorreu recorrência da neoplasia em 56% dos pacientes com tumores aneuplóides e em 8% dos pacientes com tumores diplóides. A sobrevida livre de doença foi bastante superior nos casos de tumores diplóides do que nos aneuplóides. Srougi

Avaliação do prognóstico Parâmetros: A evolução pode ser avaliada através: Antígeno prostático específico Estado inicial da performance Comportamento da fosfatase ácida sérica Níveis iniciais da fosfatase alcalina Valores da testosterona pré-tratamento Srougi

Estádio da neoplasia Índices de cura e sobrevida relacionam-se diretamente com o estádio da doença. Passado invasão da cápsula prostática mau prognóstico Envolvimento das vesículas seminais compromete a evolução dos pacientes. A sobrevida cai cerca de 50%. Srougi

Estádio da neoplasia Estádio clinico Avaliação Anátomo-patológica Invasão das vesículas seminais Metástases em linfonodos pélvicos A1 0% 1-2% A2 22% 23-28% B1 10% 10-15% B2 34% 25-35% C1 - 46-50% C2 80% Srougi

Antígeno prostático específico Este marcador próstata específico, mas não câncer específico, eleva-se progressivamente no soro a medida que o estádio e a extensão da neoplasia aumentam. Pacientes com PSA pré-tratamento muito elevado apresentam doença mais avançada, conseqüentemente prognóstico mais sombrio. A normalização dos níveis deste marcador ou seu desaparecimento no plasma após a instituição do tratamento (prostatectomia, radioterapia, terapêutica endócrina) indicam remissão parcial ou erradicação da neoplasia com melhor perspectiva para o paciente. Srougi

Neoplasia disseminada Em pacientes com doença metastática, a evolução do paciente pode ser prevista pelo comportamento da fosfatase ácida sérica, pelos valores iniciais da fosfatase alcalina sérica, pelo estado de performance do paciente e pelos níveis pré-tratamento da testosterona plasmática. Srougi

Neoplasia disseminada A normalização da fosfatase ácida sérica após a instituição do tratamento representa fenômeno favorável. O declínio desta enzima a níveis normais acompanha-se de sobrevida de 2 anos de cerca de 75%. Quando permanecem elevados a chance do paciente morrer em dois anos situa-se em torno de 75%. Srougi

Neoplasia disseminada Valores inicias de fosfatase alcalina sérica implicam-se com pior prognóstico para o paciente e as variações com o tratamento tem pouco significado clínico. Em caso de doença metastática, a sobrevida de 3 anos é de, respectivamente, 50%, 28%, 9% quando o paciente se apresenta assintomático, sintomático ativo e impossibilitado de deambular. Srougi

Neoplasia disseminada Níveis elevados de testosterona plasmática antes da instituição do tratamento indicam melhor prognóstico. Srougi

Clínica Os tumores da próstata só produzem sintomas quando a neoplasia atinge a cápsula prostática, a uretra ou colo vesical ou seja, quando a doença já se apresenta relativamente avançada. Nas fases iniciais o tumor só pode ser identificado através de exames clínicos e laboratoriais de rotina, o que justifica a realização anual de toque retal em todo homem > 50 anos de idade e dosagem do PSA. Srougi

Clínica Em pacientes com estádio A (tumor intra-prostático não palpável ao toque retal) a neoplasia é descoberta no espécimem cirúrgico, após a remoção da próstata por pretensa doença benigna local. Mais de 90% dos pacientes com adenocarcinoma prostático sintomático apresentam-se com manifestação de obstrução infra-vesical e cerca de 15% dos casos evidenciam hematúria macroscópica, geralmente relacionada com a infiltração do trígono pelo tumor. Srougi

Clínica Aparecimento súbito de obstrução infra-vesical num paciente com padrão miccional satisfatório é uma manifestação comum em câncer da próstata. Nos casos de H.P.B. os sintomas obstrutivos tendem a evoluir de forma mais lenta. Menos comumente podem apresentar: dores ósseas, uremia, anemia, perda de peso, adenopatia cervical e inguinal, linfedema de MIS ou hemospermia, como 1ª manifestação da doença. Srougi

Anamnese sintomas obstrutivos: efeito mecânico da próstata. jato fraco esforço miccional jato interrompido hesitação gotejamento miccional incontinência paradoxal sensação de esvaziamento incompleto da bexiga Srougi

Anamnese Sintomas irritativos: secundários à reação detrusora urgência polaciúria dor supra púbica nictúria Srougi

Diagnóstico Detecção do tumor primário Toque retal Representa a forma mais acurada de se identificar casos de adenocarcinoma prostático. Sensibilidade (chance do exame ser positivo em caso de doença): 67 a 69% Especificidade: (chance de encontrar câncer quando o exame é positivo) 89 a 97%. Simulam câncer: nódulos de hiperplasia, cálculos prostáticos, fibrose pós-operatória ou associada à prostatite crônica e infarto focal porque podem produzir áreas mais endurecidas. Srougi

Diagnóstico Detecção do tumor primário 2. Ultrassom transretal (USTR) Eficiente para a identificação de nódulos intra-prostáticos., o que o tornaria mais preciso que o toque retal. Contudo, a elevada sensibilidade deste procedimento na identificação de nódulos hipo-ecóicos prostáticos de outra natureza (infartos, prostatite, cistos, áreas de fibrose), faz com que a incidência de resultados falso-positivos para câncer seja elevada. A chance de encontrar câncer da próstata em pacientes com nódulos hipo-ecóicos varia de 15 a 37%. Atualmente é útil para estadiamento das neoplasias prostáticas, avaliação da resposta após a instituição do tratamento (variação do volume da glândula após Rt ou terapia endócrina), orientar as biópsias com agulhas. Srougi

Diagnóstico Detecção do tumor primário 3. Fosfatase ácida Srougi

Diagnóstico Detecção do tumor primário 3. Antígeno prostático específico. O tecido prostático normal libera cerca de 0,1 ng/ml/g de tecido desta enzima , fazendo com que a mesma se eleve em cerca de 20% dos pacientes com HPB. Neste caso, raramente seus níveis se elevam acima de 10ng/ml. Nos casos de CaP as células neoplasicas liberam cerca de 3ng/ml/g de tecido, de modo que este marcador se eleva nas fases iniciais da doença. Srougi

Diagnóstico Detecção do tumor primário 3. Antígeno prostático específico. Desta forma pacientes com HPB podem apresentar PSA > 4 ng/ml, mas se for > que 10 ng/ml a possibilidade de existir neoplasia maligna local é significativa mesmo com toque prostático normal. Srougi

Diagnóstico Detecção do tumor primário 3. Antígeno prostático específico. Catalona identificou CaP em 22% de pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml e 67% com PSA > 10 ng/ml. Cerca de 35% destes pacientes tinham apenas alteração do PSA. Srougi

Diagnóstico Chance de um paciente apresentar tumor de próstata: PSA total ng/ml % 0 a 4 15 4 a 10 35 10 a 20 55 Srougi

Níveis séricos de PSA Níveis PSA (ng/ml) GRUPO Nº casos 0-4 4-10 >10 Normais 472 99% 1% 0% HPB 352 80% 18% 2% Câncer 605 20% 14% 67% Srougi

Diagnóstico 2. Biópsia da próstata Indicação: Métodos de biópsia: Áreas de maior consistência na glândula. Estas lesões traduzem a presença do adenocarcinoma em 50 a 75% dos casos. Alterações do PSA total Métodos de biópsia: Agulha calibrosa Punção aspirativa com agulha fina Biópsia por ressecção transuretral. Srougi

Diagnóstico 2. Biópsia da próstata Métodos de biópsia: Agulha calibrosa Agulha de Vim-Silverman Via: transretal ou transperineal. Relativamente sensível: confirma resultados em 65 a 90% dos pacientes com neoplasia. Falso-negativo: 10 a 35% casos. Repete-se quando há indícios clínicos significativos e biópsia negativa. Biópsia sempre nos dois lobos. Srougi

Diagnóstico 2. Biópsia da próstata Métodos de biópsia: Agulha calibrosa Via: transretal quando comparada com a transperineal, tem a vantagem de permitir a remoção mais acurada de tecido da área suspeita, por isto, apresenta menor índice de falso-negativo. A via transretal associa-se com maior incidência de complicações sépticas, em 8 a 25% dos pacientes. Quando se utiliza a via transretal cerca de 70% dos pacientes podem apresentar hemoculturas positivas, mas manifestações clínicas de bacteremia surgem em apenas alguns casos destes. Outras complicações:hematúria e retenção urinária e ocorrem em igual freqüência nas duas vias de acesso. Profilaxia da infecção: pequeno clister e antibióticos contra Gram (-) e anaeróbios. Srougi

Diagnóstico 2. Biópsia da próstata Métodos de biópsia: Punção aspirativa com agulha fina Srougi

Diagnóstico 2. Biópsia da próstata Métodos de biópsia: Ressecção transuretral Menos eficiente Tumor localizado na periferia da glândula Empregado nas lesões volumosas e extensas. Srougi

Diagnóstico 3. Estadiamento O estadiamento clínico é fundamental para o planejamento terapêutico. Entre 22 a 60% dos pacientes com câncer da próstata são estadiados de forma incorreta e evidenciam doença mais avançada quando abordados cirurgicamente. Cerca de 20% dos pacientes no estádio clínico A, 43% no estádio clínico B e 67% no estádio clínico C apresentam linfonodos comprometidos pela neoplasia quando submetidos a linfadenectomia ilíaca. Srougi

Diagnóstico 3. Estadiamento Avaliar localmente a extensão do tumor: Toque retal, fosfatases ácidas e alcalina, dosagem do PSA, radiografias e mapeamento ósseo, USTR, CT abdome e pelve e linfadenectomia ilíaca. Srougi

Fosfatase ácida sérica Em 1936 Gutman demonstrou que pacientes com CaP metastático apresentavam elevação dos níveis séricos de fosfatase ácida. Esta enzima é produzida pelo epitélio prostático e eliminada através do líquido seminal. Nos casos de CaP a integridade dos ácinos prostáticos é violada e maiores quantidades desta enzima é lançada na circulação. Esta enzima acha-se elevada em 30% dos pacientes com CaP no estádio C e 70% no estádio D. Srougi

Fosfatase ácida sérica A especificidades desta enzima é de cerca de 90%. Resultados falso-positivos devem-se a presença desta enzima em outros tecidos como o ósseo e o hematopoiético. Srougi

Fosfatase ácida sérica Níveis iniciais elevados desta enzima não tem qualquer valor prognóstico. Redução destes níveis com a instituição do tratamento indica melhor prognóstico principalmente quando os valores se normalizam. Elevação posterior desta enzima traduz recrudescimento da doença. Srougi

Afecções que podem se acompanhar de elevações da fosfatase ácida sérica Doenças ósseas Doença de Paget, osteossarcoma, osteogênese imperfeita, osteoporose, hiperparatireoidismo. Neoplasias com metástases ósseas ou hepáticas Câncer do estomago, mama, pulmão, cólon, ou córtex adrenal, Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia granulocítica crônica. Doenças hepáticas Doeça de Gaucher, hepatite viral, ou por clorpromazina, cirrose biliar Doenças tromboembólicas Embolia pulmonar, cerebral ou femural, infarto do miocárdio. Srougi

Fosfatase ácida em Medula Óssea Srougi

Fosfatase alcalina Acham-se freqüentemente elevados nos pacientes com metástases ósseas. Valor inicial elevado parecem estar relacionados com pior prognóstico. Variações com o tratamento clínico não tem maior valor significado clínico. Aumento desta enzima pode ocorrer em pacientes com doença hepática. A dosagem da fração óssea ou da fração hepática desta enzima permite diferençar a doença óssea da hepática. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) Marcador Wang 1979 Molécula glicoproteica PM = 34.000 daltons. Só encontrada nas células acinares e epitélio ductal da próstata. Grande especificidade. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 1. Os níveis séricos do PSA podem ser avaliados com precisão através de técnicas de radioimunoensaio. Um dos métodos comerciais é o “Tandren-R PSA” cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ng/ml. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 2. Não é “câncer da próstata-específico”, mas “tecido prostático específico”. Significa que não é encontrado em outros tecidos ou órgãos. Pode estar elevado no câncer da próstata quanto na HPB. Entre 81 e 97% (63 a 88%)* dos pacientes com adenocarcinoma prostático e cerca de 50% (20%)* dos pacientes com HPB apresentam níveis elevados de PSA. Srougi *dados diferentes mesmo autor

Antígeno Prostático Específico (PSA) 3. Os níveis de PSA sangüíneo dependem diretamente do volume de tecido prostático benigno ou maligno existente. Em HPB, cada grama de tecido eleva os níveis séricos de PSA de 0,31 ng/ml. Em conseqüência 18 a 47% destes pacientes tem PSA > 4 ng/ml e 2 a 10% PSA > 10 ng/ml. Em Câncer cada grama tecido eleva o PSA 3,5ng/ml, o que indica que quanto maior os valores de PSA, maior é o volume de tumor existente. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 4. A produção do PSA é desvinculada da produção de fosfatase ácida. Comportam-se de modo diferente em câncer da próstata. Nos casos de progressão da doença como da recorrência após a prostatectomia radical, elevação dos níveis de PSA é 2 x mais freqüente que alterações da fosfatase ácida. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 5. Por estarem elevados em cerca de 50% dos casos de HPB, é precária sua utilização para detecção precoce do câncer da próstata. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 6. Ao contrário da fosfatase ácida, que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostáticas, o PSA apresenta-se elevado em um nº. significativo de pacientes no estádios A e B Desta forma, medidas de PSA não auxiliam na discriminação entre doença localizada e disseminada. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 7. Após a prostatectomia radical e erradicação completa da doença, os níveis de PSA tornam-se indetectáveis (PSA < 0,4 ng/ml) em 85 a 91% dos pacientes. Este comportamento tem grande valor prognóstico, já que a recorrência posterior da neoplasia ocorre em apenas 9% destes pacientes. A persistência do PSA em níveis acima de 0,4 ng/ml acompanha-se de recorrência na maior parte dos pacientes. O PSA desaparece do sangue após prostatectomia radical em 2 a 3 semanas. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 8. Após radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado, os níveis tornam-se indetectáveis (PSA < 0,4 ng/ml) em 11 a 56% dos casos. A queda não é abrupta, podem levar até um ano, tornando-se impossível definir o prognóstico neste período. Depois deste intervalo, a persistência de valores elevados indicam falência terapêutica e risco elevado de progressão da neoplasia. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 9. Após terapêutica endócrina em casos de doença disseminada, os níveis de PSA tornam-se indetectáveis em apenas 9% dos pacientes. A queda pode se prolongar por seis meses, portanto, o prognóstico do paciente só pode ser definido após este período, observando-se uma correlação direta entre o valor de estabilização do PSA e o prognóstico do paciente. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 10. Nos casos de progressão da neoplasia, a elevação dos níveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (média 12 meses) a detecção de metástase óssea ou aumento da fosfatase ácida, o que torna o PSA um marcador precoce de progressão da doença. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 11. Os níveis de PSA elevam-se após retenção urinária, toque prostático, ressecção transuretral ou biópsia da próstata , cistoscopia, prostatite aguda ou infarto prostático. Os valores séricos do PSA podem: Duplicar após toque prostático, Quadruplicar após cistoscopia, Aumentar até 50x após RTU ou biópsia prostática. T½ do PSA é de 2,2 dias. Srougi

Antígeno Prostático Específico (PSA) 11. Avaliações do PSA só devem ser realizadas: 3 dias após toque prostático. 7 dias após cistoscopia. 20 (60)* dias após RTU ou biópsia da próstata. Srougi * dados diferentes mesmo autor

Mapeamento ósseo Tecnecium -99 polifosfato. As lesões surgem, geralmente, sob forma de áreas hipercaptantes múltiplas, assimétricas, acometendo principalmente coluna, bacia, costelas, escápula, crânio e fêmur. Este exame apresenta-se alterado em cerca de 70% dos casos com metástases ósseas e estas alterações podem preceder de até 6 meses o aparecimento radiológico da lesão. Mais sensível que a radiografia do esqueleto. Srougi

Mapeamento ósseo Entre 10 a 50% dos pacientes com radiografia óssea normal evidenciam metástases locais no mapeamento. Apenas 2% dos casos com radiografias alteradas apresentam mapeamento normal. Resultados falso-positivos são observados em 6 a 15% dos mapeamentos: Processos degenerativos articulares Fraturas antigas Doenças ósseas metabólicas Doença óssea de Paget Srougi

Mapeamento ósseo A cintilografia óssea serve para rastreamento das lesões ósseas e quando alterada deve-se prosseguir com a investigação com CT ou RNM. Nas lesões de natureza duvidosa deve-se recorrer sucessivamente: Estudo radiológico local. CT. RNM Biópsia óssea quando possível. Srougi

Radiografia do esqueleto As metástases são quase sempre osteoblásticas. 20% são osteolíticas e osteoblásticas. Falham em 50% dos casos com metástases locais. Outras afecções que podem produzir lesões osteoblásticas no esqueleto: carcinoma da tireóide, doença óssea de Paget. Indicação: quando há alteração no mapeamento ósseo, no sentido de definir a natureza da lesão. Srougi

Diagnóstico diferencial radiológico Metástase óssea e Doença de Paget Câncer da Próstata Diagnóstico diferencial radiológico Metástase óssea e Doença de Paget Srougi

Metástase óssea Perda da trabeculação com aumento da densidade. “Proliferação ou hiperplasia acompanha o ritmo do processo de destruição, de modo que o quadro geral é de esclerose ou densidade elevada”. Aumento da densidade da margem interna da asa do sacro – ilhota óssea. Lesões são nodulares. Srougi

Doença de Paget Aumento da densidade óssea, persistência da trabeculação, espessamento da cortical, diminuição do diâmetro medular, velocidade de reabsorção > velocidade de formação óssea. Maior tamanho ósseo, encurvamento dos membros. Hipercalciúria, Fosfatase alcalina elevada e cálcio sangüíneo normal. Atinge coluna, bacia, diferentemente do câncer envolvem crânio, raramente costelas. Srougi

Doença de Paget Aumento da densidade óssea, persistência da trabeculação, espessamento da cortical, diminuição do diâmetro medular, velocidade de reabsorção > velocidade de formação óssea. Maior tamanho ósseo, encurvamento dos membros. Hipercalciúria, Fosfatase alcalina elevada e cálcio sangüíneo normal. Atinge coluna, bacia, diferentemente do câncer envolvem crânio, raramente costelas. Srougi

Ultrassom As lesões neoplasias aparecem ao US sob forma de áreas hipoecóicas bem discriminadas. Apenas 15 a 37% dos nódulos hipoecóicas representam realmente neoplasia local, sendo as demais lesões relacionadas com processo de fibrose ou inflamação prostática. O USTR não se presta para diagnóstico inicial de câncer. Indicações: Estadiamento local da lesão Monitorização terapêutica Orientação de biópsia com agulha Srougi

Ultrassom Através do USTR pode-se caracterizar com certa precisão o envolvimento neoplásico da cápsula prostática e vesículas seminais, o que é feito corretamente em 85 a 100% dos casos. Após RT local ou terapêutica endócrina o volume prostático reduz-se, respectivamente de 40 e 70%, de modo que o estudo seqüencial com USTR permite definir os casos de resposta ao tratamento. Em pacientes com lesões suspeitas de pequenas dimensões ou intra-prostáticas, a possibilidade de se obter amostra adequada de tecido aumenta bastante se a biópsia for orientada pelo US concomitantemente. Srougi

CT Recomendado na avaliação da extensão local e do envolvimento dos linfonodos pélvicos em pacientes com câncer. Apenas 47% dos casos com lesões extra-prostáticas são diagnosticados corretamente. O exame falha em 30% dos paciente com metástases em linfonodos ilíacos. Emprego do CT parece ser irrelevante em pacientes com câncer. Srougi

Ressonância nuclear magnética (RNM) A utilidade deste exame foi investigada em pacientes com CaP, tanto no sentido de delinear lesões intraprostáticas como estadiar localmente a doença. Falha em 50% dos casos quando se procura avaliar a extensão local da neoplasia e na maioria dos pacientes quando se pretende definir o envolvimento de linfonodos pélvicos. Não se justifica o emprego rotineiro de RNM na avaliação dos casos de câncer. Srougi

Linfografia Utilizada no passado Baixa sensibilidade Demonstra acometimento linfonodos ilíacos em 30 a 60% dos pacientes com metástases ganglionares. Desvantagens do exame: Não identifica metástases microscópicas ou de pequenas dimensões. Os linfonodos inicialmente comprometidos no câncer da próstata é o obturador e hipogástrico que não são revelados pela linfografia bipodálica. Srougi

Linfadenectomia ilíaca Método mais sensível para detecção de metástase ganglionar. Através deste procedimento demonstrou-se: Menos de 5% dos pacientes com estádio A¹ 25% dos A² 15% dos B¹ 35% dos B² 55% dos C Apresentam linfonodos comprometidos e este fato tem grande importância para o prognóstico e planejamento terapêutico. Srougi

Linfadenectomia ilíaca Cerca de 85% dos pacientes com volume de tumor nos linfonodos > 3 cc desenvolvem metástase à distância antes de 5 anos. Isto ocorre em apenas 25% dos casos com volume < 3 cc. A presença de metástases em linfonodos ilíacos compromete os resultados da eventual prostatectomia radical com intuito curativo. Srougi

Linfadenectomia ilíaca A linfadenectomia ilíaca tem sido recomendada, preliminarmente, em todos os casos de prostatectomia radical planejada. Como a linfadenectomia ilíaca acrescenta alguma morbidade à prostatectomia, algumas tentativas tem sido feitas no sentido de evitá-las ou realiza-las de forma menos abrangente. Paulson demonstrou que o grau histológico da lesão primária, avaliado pela escala Gleason, serve para prever, com certa precisão, a existência de metástases linfonodos ilíacos. Srougi

Escala Gleason Nº pacientes Linfonodos pélvicos Positivos Negativos 2,3,4 31 0 (0%) 31 (100%) 5,6,7 84 26 (31%) 58 (69%) 8,9,10 29 27 (93%) 2 (7%) Total 144 53 (37%) 91 (63%) Srougi

Linfadenectomia ilíaca De acordo com os nº do slide anterior a linfadenectomia deve ser realizada em todos os casos de Gleason 5,6,7. Pode ser omitida nos casos 2,3,4 onde as chances de encontrar comprometimento ganglionar e reduzido e 8,9,10 bastante elevado. Isto não é um consenso entre os autores. Em cerca de 50% dos casos existe discordância entre os graus histológicos da biópsia e da cirurgia. Srougi

Linfadenectomia ilíaca A linfadenectomia pélvica clássica, envolvendo a remoção dos linfonodos situados na bifurcação da aorta (gânglios pré-sacros) e em torno dos vasos ilíacos comum, externo, interno e obturador, foi bastante utilizada, pois considerava-se que podia ser curativa nos estágios D¹. Como isto não parece ser verdadeiro e acompanha-se de complicações em 20 a 35% dos casos, tem se recorrido a linfadenectomia seletiva: Linfedema de escroto Linfedema de MIS Linforréia Linfocele Trombose venosa Srougi

Linfadenectomia ilíaca Linfadenectomia seletiva: Restrita ao triângulo que engloba os linfonodos adjacentes ao nervo obturador e à artéria ilíaca interna. A sensibilidade desta é de 85% quando comparada à clássica. A incidência de complicações e o tempo cirúrgico são significativamente menores. Srougi

Tratamento Depende: Estádios A, B, C Estádio D Estádio da doença Grau de diferenciação histológica Estádios A, B, C A cura pode ser obtida às custas da cirurgia radical ou radioterapia. Estádio D Paliação, e controle da doença com uso de hormonioterapia ou orquiectomia. O grau histológico do tumor também deve ser levado em conta na elaboração da estratégia terapêutica. A neoplasias indiferenciadas (grau III), mesmo quando diagnosticadas e tratadas precocemente, evoluem de forma incontrolável. Srougi

Prostatectomia radical Indicada nos estádios A e B A invasão neoplásica das vesículas seminais e linfonodos ilíacos compromete os resultados desta cirurgia. Também tem sido empregada em pacientes com estádios C e D¹ ou após falência local de RT. Esta indicação é controvertida. Srougi

Prostatectomia radical A sobrevida de 15 anos em pacientes com câncer em estádios A e B tratados com cirurgia radical oscila entre 25 e 67%, sendo equivalente à da população normal, quando se considera as sub-populações de pacientes com estádios A¹, A² e B¹. Srougi

Prostatectomia radical Complicações: Incontinência urinária: 2% casos. Estreitamento uretral: 5% casos. “Impotência sexual”: 20% a 80% casos A preservação do feixe vásculo-nervoso descrito por Walsh permite manter intacta a inervação do diafragma uro-genital e do esfincter uretral externo reduzindo a taxa de incontinência urinária e da disfunção erétil. A preservação da função erétil depende da extensão local da neoplasia. Srougi

Prostatectomia radical Complicações: A preservação da função erétil depende da extensão local da neoplasia. Nos pacientes com volume tumoral pequeno e estádios patológicos iniciais (A e B), a função erétil é preservada em 60 a 80% dos casos. Nos pacientes com tumores volumosos (envolvendo mais que 50% da glândula ou estádios C quase nenhum se mantém com ereção normal. Srougi

Radioterapia Empregada com fins curativos nos estádios A, B e C. Nos estádios A e B os resultados com a RT são inferiores aos observados com a cirurgia radical. Nos estádios C os resultados da RT parecem ser superiores à da cirurgia radical. Provavelmente devido a eliminação de doença microscópica em vesícula seminal e linfonodos ilíacos. Srougi

Radioterapia Biópsia prostática realizadas com cerca de 6 meses após a RT revelam a presença de células neoplasias em mais de 60% dos pacientes. Quando realizadas após 2 anos de RT, cerca de 30% continuam a evidenciar tais lesões. Srougi

Radioterapia A importância destes achados são controvertidos. A resposta das células neoplasias à ação da RT faz-se lentamente e os achados histológicos nas biópsias precoces demonstram células com aspecto tumoral mas que são inativas do ponto de vista biológico. Srougi

Radioterapia Scardino demonstrou que, após tratamento radioterápico, os índices de recorrência da neoplasia são da ordem de 90% em pacientes com biópsia positiva e de 50% nos casos de biópsia negativa. Após 2 anos de RT, biópsias positivas, constituem indício de mau prognóstico. Srougi

Radioterapia Formas de tratamento radioterápico: Radioterapia externa Implante intersticial de I125 ou Au198 Combinação de implante intersticial de Au 198 e Radioterapia externa. Srougi

Radioterapia Externa Planejada para fornecer cerca de 7000rads sobre a área prostática e 5000 rads sobre a pelvis. Complicações agudas: Sintomas irritativos vesicais e tenesmo retal: 30 a 50% casos. Complicações tardias: Hematúria: 21% “cistite” persistente: 19% Incontinência urinária: 3-10% Linfedema: 8% Estreitamento uretral: 5% Srougi

Radioterapia Intersticial A incidência destas complicações parece ser menor, embora ocorra com maior freqüência obstruções do colo vesical. Srougi

Prostatectomia x Radioterapia Remissão persistente da doença é observada em um contingente significativo de pacientes com câncer de próstata localizado (estádio A e B) tratados pelos dois métodos. Nos trabalhos publicados por radioterapêutas, os índices de sobrevida de 5 anos após tratamento radioterápico, situam-se acima de 80%. Nos trabalhos publicados por urologistas, envolvendo o emprego da prostatectomia radical, estes índices também se situam em torno de 90%. Srougi

Prostatectomia x Radioterapia Índice de recorrência local Prostatectomia: 8-17% Radioterapia: 20-35% Níveis séricos de PSA, que refletem a atividade da doença, tornam-se indetectáveis: Prostatectomia: 90% Radioterapia: 11-56% Srougi

Prostatectomia x Radioterapia Estudo Veterans Administration Uro-Oncology Group e seguidos por 80 meses: Nº Pac. Recidiva RT 56 46% Cirurgia 41 22% Srougi

Terapêutica endócrina convencional A dependência hormonal do CaP foi estabelecida por Huggins, Stevens & Hodges em 1996. A próstata normal e as neoplasias sofrem influências hormonais, em função da presença de mecanismos sensíveis à ação da testosterona (Te). Srougi

Terapêutica endócrina convencional Por ação da 5-α redutase, a Te é transformada no citoplasma da célula em diidrotestosterona (DHT), que se liga a um receptor e é transportada para o núcleo celular, onde favorece a síntese do DNA e RNA. Isto estimula a função e a proliferação celular ao passo que a redução dos níveis de Te inibe o metabolismo e a divisão das mesmas. Srougi

Terapêutica endócrina convencional Nos pacientes com câncer disseminado não-tratados, a instituição de terapêuticas anti-androgênica acompanha-se respostas clínicas objetivas em 70 a 85% dos pacientes e que, na média, se mantém por 18 meses. Cerca de 20% destes casos permanecem em remissão por 5 anos. Este comportamento está implicado com menor massa tumoral inicial e com a prevalência de clones celulares hormonios-sensíveis. Srougi

Terapêutica endócrina convencional Sob o ponto de vista clínico, a supressão da atividade androgênica é usualmente feita de 4 formas: Orquiectomia (nota 10: indicado em pacientes graves, institucionalizados, que necessitam de resposta imediata ao tratamento) Supressão da liberação hipofisária de LH e FSH Estrógenos (nota 10: indicado em pacientes graves, que não aceitam a castração, contra-indicado em pacientes com antecedentes de doenças cardiovasculares graves) Análogos LHRH (nota 8: tratamento caro, indicado nos pacientes que não querem realizar a castração e que apresenta efeitos colaterais às outras medicações) Anti-androgênicos periféricos. (nota 6: utilizada em pacientes jovens que querem preservar a potência) Srougi

Análogos LHRH LHRH Estrógenos Hipófise Glicocorticóides LH FSH ACTH Hipofisectomia Supra-renal Testículo Prolactina Adrenalectomia Orquiectomia Aminoglutetimide Ketoconazol DHEA Ketoconazol Espironolactona Testosterona Testosterona Próstata Anti-androgênios Flutamida Srougi Ciproterona

Orquiectomia bilateral 90% da testosterona circulante provem dos testículos. A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgênica sérica. A orquiectomia e os estrógenos orais, representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplásico da próstata. Como seus efeitos são imediatos, a orquiectomia é particularmente indicada em casos muito sintomáticos: Uropatia obstrutiva Risco eminente de paralisia por compressão medular Srougi

Orquiectomia bilateral Inconvenientes: Necessidade de uma intervenção cirúrgica. Queda da libido e “impotência sexual”. Aparecimento de fogachos “hot flashes” por reação vasomotora caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses após a cirurgia. Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70% dos pacientes Problemas psicológicos. Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas psicológicos, mas as células intersticiais remanescentes, localizadas junto à túnica albugínea, sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona, comprometendo a eficiência do procedimento. Srougi

Estrógenos A produção de Te no testículo é regulada pela hipófise, através da liberação de LH. A administração de estrógenos inibe em níveis hipotalâmicos e hipofisários a liberação de LH, e conseqüentemente, reduz os valores séricos da testosterona a níveis de castração. Para se obter este efeito são necessários o emprego de doses diárias de 3 mg de dietilestilbestrol ou 300 mg de fosfato de estilbestrol. Os estrógenos em doses elevadas alé de inibir a produção de Te têm ação citotóxica direta sobre as células prostáticas, o que talvez aumente a sua eficiência clínica. Srougi

Estrógenos Os índices de respostas objetivas e subjetivas aos estrógenos situa-se em torno de 70%, semelhantes aos observados com a orquiectomia e provavelmente superiores aos obtidos com os análogos LHRH ou com as drogas anti-androgênicas periféricas. Srougi

Estrógenos Doses diárias: Dietilstilbestrol 3 mg Stilfostrol 300 mg A supressão sérica da testosterona pode ser obtida com 1/3 destas dose. Monitorar paciente periodicamente Níveis de testosterona < 80 ng/dl a dose de estrógeno deve ser: Dietilstilbestrol 1mg /dia Stilfostrol 100 mg /dia Srougi

Estrógenos Vantagens: Desvantagens: Grande eficiência Baixo custo Complicações cardio-vasculares(Infarto do miocárdio e AVC) e trombose venosa profunda (associada ou não à embolia pulmonar). Para prevenir estes problemas associamos ácido acetil-salicílico 100 mg/dia. “Impotência” (PGE ou prótese peniana nem sempre resolvem o problema porque há perda da libido). Ginecomastia (prevenção: radioterapia local 1050rads em 3 doses de 350rads). Srougi

Análogos do LHRH Promovem a depleção pituitária de LH, de modo que a administração crônica dos mesmos acompanha-se de redução dos níveis séricos da testosterona. Sob o ponto de vista prático, Goserelina 3,6 mg Triptorelina 3,75 mg Leuprolide 7,5 mg e não 3,75 mg, Buserelin São os mais empregados, sob forma de apresentação de depósito, que aumentam a complacência dos pacientes ao tratamento. Srougi

Análogos do LHRH Os resultados clínicos são bastante satisfatórios, com estudos indicando eficiência semelhante a dos estrógenos orais. Alguns pacientes evidenciam queda dos níveis séricos da testosterona, o que compromete a ação clínica destes preparados. A utilização dos análogos em populações maiores de pacientes seja um pouco menos eficiente do que o emprego da orquiectomia ou dos estrógenos orais. Srougi

Análogos do LHRH Desvantagens: Entre 50 a 80% dos pacientes apresentam fogachos (hot flashes), que as vezes tornam necessária a interrupção do tratamento. Este incomodo pode ser tratado com cápsulas manipuladas de 0,3 mg/dia de dietilstilbestrol. Elevação dos níveis séricos da testosterona logo após a 1ª injeção e que persiste por 10 a 15 dias (“flare”) podendo neste caso em 3 a 8% dos pacientes produzir exacerbãção do quadro clínico ( retenção urinária, piora da dor óssea, elevação da fosfatase ácida, paraplegia). Srougi

Análogos do LHRH Desvantagens: Em 10% destes paciente ocorre exacerbação clínica da doença: Retenção urinária Aumento de dores ósseas Paraplegia A fim de evitar este problema anti-androgênicos periféricos, como acetato de ciproterona (100 mg 2 x ao dia), devem ser administrados 10 dias antes do tratamento e mantidos por duas semanas após o início. Srougi

Efeitos colaterais após uso de análogos de LHRH e estrógenos Análogos LHRH Estrógenos “Hot flashes” 52-87% 11% “Impotência sexual” 2-85% 11-100% Náuseas / vômitos 5% 16% Edema MI 2% Trombose MI / Embolia 0-1% 7% Infarto miocárdio/AVC 0% 7-31% Srougi

Anti-androgênicos periféricos Inibe a ação dos esteróides androgênicos testiculares e adrenais nas células prostáticas, impedindo a ligação da testosterona e da DHT ao receptor androgênico nuclear. Acetato de ciproterona Flutamida Nilutamida Bicalutamida Srougi

Acetato de Ciproterona É um esteróide sintético que bloqueia a ligação do complexo DHT-receptor aos gens andrógeno-receptivos. Tem também ação progestática, inibindo parcialmente a liberação hipofisária de LH e a produção de testosterona, o que potencializa seu efeito anti-tumoral em câncer da próstata. Srougi

Acetato de Ciproterona Dose: 300 mg V.O./dia Resposta clínica em 75% dos pacientes. Efeitos colaterais não são freqüentes. Podem ocorrer ginecomastia e fenômenos trombo-embólicos. Recomenda-se uso de AAS desde início tratamento. Srougi

Acetato de Ciproterona Comparado aos outros anti-androgênios, apresenta vantagem fisiológica que talvez o torne mais eficaz clinicamente: Por bloquear a síntese de testosterona, este agente acompanha-se de menor risco de recrudescimento precoce da neoplasia, observado em alguns pacientes tratados com flutamida ou nilutamida, onde os níveis séricos da testosterona costumam ser muito elevados. Srougi

Flutamida É um anti androgênio não-esteroidal. Dose 250 mg 3 x ao dia produz respostas clínicas em 54 a 90% dos pacientes sem tratamento prévio. Alguns autores questionam a segurança do emprego isolado da flutamida, já que a elevação dos níveis séricos da testosterona por ela induzida poderia estimular a proliferação de um contingente de células neoplasias não completamente bloqueadas pela flutamida. Srougi

Flutamida Vantagens: Não aumenta os riscos de problemas cardiovasculares Entre 50 e 70% dos pacientes preservam a função sexual. Desvantagens: 3 doses diárias Ginecomastia Diarréia Toxicidade hepática Srougi

Efeitos colaterais Flutamida Efeito colateral Flutamida Estilbestrol Flebite 0% 10% AVC 5% Hepatite 4-5% Diarréia “hot flashes” Edema “Impotência” 0-13% 100% Ginecomastia 74% Srougi

Nilutamida Perfil farmacológico parecido com o da flutamida. T½ mais longa, o que permite o uso de dose única. Dose 50-100mg/dia Efeitos colaterais: Intolerância ao álcool Distúrbios visuais com dificuldade de adaptação à luz Pneumonia intersticial Srougi

Bicalutamida É um composto não-esteroidal Tem ação menos substancial como agente monoterápico. Dose: 50mg/dia Efeitos colaterais semelhantes aos da flutamida, exceto que não é observada a diarréia. Srougi

Justificativa para a terapia combinada Andrógenos ACTH Adrenal LHRH Hipotálamo DHT Outros tecidos alvo Receptor de andrógenos O mecanismo de ação das terapias hormonais no câncer de próstata é o seguinte: O ambiente hormonal da próstata é dependente do eixo hipotalâmico- hipofisário-testicular O hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), secretado do hipotálamo, estimula a secreção do hormônio luteinizante (LH) pela hipófise anterior, que por sua vez age sobre os testículos para produzir a fonte primária de andrógenos, a testosterona. As adrenais produzem fontes secundárias de andrógenos, sob a influência do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que é liberado pela hipófise anterior. A testosterona cirulante exerce seus efeitos fisiológicos em tecidos alvo, tais como a próstata, através da conversão enzimática ao seu metabólito ativo, a dihidrotestosterona (DHT), que se liga aos receptores de andrógeno no núcleo. A testosterona circulante também exerce uma retroalimentação (feedback) negativa na hipófise anterior, de modo que a produção de testosterona pode aumentar quando os níveis estão baixos e diminuir quando os níveis estão altos. Hipófise DHT Testículo Célula da próstata LH Testosterona circulante Srougi -feedback negativo 3

Justificativa para a terapia combinada Andrógenos Casodex® (bicalutamide) X ACTH Adrenal LHRH Hipotálamo DHT Outros tecidos alvo Zoladex® (goserelin) Receptor de andrógenos Hipófise DHT O tratamento primário para câncer de próstata avançado é a castração cirúrgica ou castração clínica com um agonista do LHRH (LHRHa), por ex. Zoladex® (acetado de gosserrelina). Apesar da castração cirúrgica e da terapia com LHRHa suprimirem a produção de andrógenos pelos testículos, elas não têm efeito sobre a produção de andrógenos pelas adrenais. Casodex® (bicalutamida) e os outros antiandrogênicos não esteroidais, flutamida e nilutamida, se ligam aos receptores de andrógenos no núcleos das células da próstata e bloqueiam os efeitos fisiológicos da DHT. Portanto, a terapia antiandrogência (por ex. Casodex®), combinada com a castração (por ex. Zoladex), vai limitar a produção de andrógenos pelos testículos e pela adrenal, levando a um crescimento reduzido do tumor, melhora da sintomas e melhora de sobrevida. Testículos Célula da próstata LH Testosterona circulante Srougi feedback negativo 4

Quimioprevenção Quimioprevenção pode ser definido como a administração de drogas com o propósito de interferir com a carcinogênese, progressão biológica do tumor ou crescimento tumoral. O termo droga nesta definição pode ser interpretado de uma maneira geral e a quimioprevenção inclui vitaminas, hormonios dietéticos, fibras ou oligoelementos. As medidas aplicadas podem atacar ou reprimir um mecanismo envolvido na carcinogênese, progressão biológica do tumor ou crescimento tumoral. Schröder, FH

Quimioprevenção Para justificar um estudo de quimioprevenção em um determinado tumor, certos pré-requisitos devem ser satisfeitos: A doença deve ocorrer com uma freqüência suficiente para permitir estudos que são suficientemente grandes para produzir resultado significativo com relação aos resultados finais disponíveis. É útil se as etapas no desenvolvimento de um determinado tumor pode ser identificado por parametros morfológicos (lesão precursora) ou funcional. Finalmente, uma disponibilidade de grupos de alto risco podem permitir um modelo mais racional para estudos preventivos. Schröder, FH

Quimioprevenção Certos pré requisitos devem ser encontrados para um regime de prevenção ser utilizado. Isto incluir: A disponibilidade de um mecanismo comprovado de interferencia com a carcinogenese, progressão biológica do tumor ou crescimento precoce do tumor. O agente a ser utilizado deverá mostrar em estudos experimentais e / ou epidemiológicos que interferem efetivamente com o mecanismo alvo. Schröder, FH

Quimioprevenção Devido ao uso profilático em indivíduos saudáveis, estes agentes devem ser atóxicos; em grupos de alto risco uma toxicidade muito baixa pode ser aceitável. Aderência é o grande problema nos estudos de quimioprevenção. Deste ponto de vista, regimes de quimioprevenção relacionados com o estilo de vida normal ou com ligeiras alterações no estilo de vida normal são preferidos. Schröder, FH

Quimioprevenção Câncer de próstata é adequado para quimioproteção? Progressão biológica do CaP É a segunda causa mais frequente de câncer no homem. Mortalidade é elevada apesar da evolução lenta e das causas de morte concorrentes. A doença tem um longo curso pré-clinico, e a iniciação e as etapas promocionais podem ser claramente diferenciadas. O tempo do curso da progressão biológica do CaP das células epiteliais normais para a transformação de células hormonio independentes e a morte por câncer é razoavelmente bem entendida e conhecida. Schröder, FH

Quimioprevenção O CaP na zona de transição e na zona periférica diferem em frequencia, e além disso o da zona de transição parece ter uma evolução mais favorável. O desenvolvimento, contudo, pode não ser linear. O tempo varia de etapa para etapa consideravelmente e pulos na progressão biológica pode ocorrer. Pacientes com metástase linfonodal tem, em muitos aspectos, características diferentes dos que tem doença metastáticas (M1). O modelo de ploidia nas metástases linfonodal é mais semelhante ao tumor primário, e o tempo e progressão sob tratamento endocrino é consideravelmente maislongo do que na doença metastática (M1). Schröder, FH

Quimioprevenção Fatores envolvidos na progressão biológica A única etapa lógica na progressão biológica do CaP que pode ser o alvo da quimioprevenção são a iniciação e a 1ª etapa promocional da doença focal para clinicamente identificável, CaP localmente confinado. Muito pouco se sabe sobre os fatores que influenciam a iniciação. A completa atrofia da prostata observada em pacientes que sofrem da Síndrome de deficiencia da 5-α-redutase sugerem que os androgênios devem ser considerados como pelo menos fatores permissivos no processo de promoção. Schröder, FH

Quimioprevenção Fatores envolvidos na progressão biológica Existe atualmente clara evidência de que uma história familiar de CaP no 1º degrau de parentesco aumenta o risco relativo de desenvolvimento clinico de carcinoma de 2,2 x. O risco relativo é 2 a 3 x maior se o parente e 1º grau desenvolve CaP aos 40 50 anos em oposição aos 70 anos de idade. Não se sabe se o impacto genético ocorre ao nível da iniciação ou da promoção. Schröder, FH