Síndromes Paraneoplásicas 04/06/2009

Introdução Sinais e sintomas das neoplasias: Efeitos relacionados ao tumor e metástases Não relacionados ao tumor → Síndromes Paraneoplásicas > 10% dos pacientes ↑ Hormônios, enzimas, citocinas Anticorpos contra antígenos tumorais

Introdução 7 – 10% → Sd Paraneoplásicas – podem ser a primeira manifestação da neoplasia Tratamento: Tratamento da neoplasia → ↓ peptídeos hormonais Sd irreversíves → auto-imunes Paliação

Síndromes Paraneoplásicas Endócrinas Neurológicas Reumatológicas Renais Hematológicas Outras

Produção de Hormônios e/ou Precursores Síndromes Endócrinas Produção de Hormônios e/ou Precursores

Hipercalcemia Mama, pulmão, CPP, rim, ovários, linfoma e mieloma múltiplo ↑ PTH-RP, TGF-a, IL-1, TNF, PG ↑ morbimortalidade: anorexia, obstipação, prurido, arritmias, polidpsia, poliúria, desidratação, insuficiência renal, convulsões e coma Tratamento: hidratação, diuréticos, corticóides, bifosfonatos, diálise

Produção Ectópica ACTH Síndrome de Cushing: obesidade, HAS, ↓ força muscular, hiperpigmentação, hiperglicemia Produção pelas células neoplásicas Neoplasia mais associada: TPPC Maioria dos pacientes não desenvolve a Sd Tu carcinóides, medular da tireóide, timoma, ilhota pancreática, feocromocitoma, ganglioneuroma Estadios iniciais: cirurgia reverte ~ 75% Cetoconazol

Secreção Inapropriada do ADH SIHAD ADH - ↑ reabsorção água Neoplasia mais associada: TPPC – 15% Tu CPP, cérebro, GI, próstata, mama, sarcoma, carcinóides, hematológicos Hiponatremia, Osm [U] e Na [U] Anorexia, cefaléia, convulsões, coma

SIADH Excluir outras causas de hiponatremia Processos intra-cranianos, doenças pulmonares, drogas – clorpropramida, carbamazepina, alcalóides da vinca, CDDP, CFF Tratamento: restrição hídrica, reposição SF 3% SIHAD não altera prognóstico Hiponatremia pós-tratamento antineoplásico → recidiva

Gonadotropinas FSH, LH, HCG Tumores germinativos, pulmão, GI, melanoma, rim, mama, ilhota pancreática Ginecomastia, puberdade precoce, hipertireodismo

Hipoglicemia Incomum Sarcoma, mesotelioma Hepatoma, GI - insulinoma, adrenal, neoplasias hematológicas ↑ molécula Insulin-like Tratamento: ↑ freq refeições, glucagon, corticóides, Diazóxido, GH

Síndromes Raras Hipocalcemia: ↑ Calcitonina Carcinoma Medular da Tireóide Hiperprolactinemia: Galactorréia e ↓ Libido Rim, pulmão, mama, colo, ovário, CCR Osteomalácia: ↓ conversão Vit D Hipofosfatemia severa, fosfatúria, glicosúria, dor óssea, miopatia, alt mineralização óssea Hemangiomas, pulmão, próstata

Síndromes Neurológicas

Síndromes Neurológicas Sistema Nervoso Central ou Periférico < 1% dos pacientes com neoplasias Quadro clínico: Anormalidades eletrofisiológicas assintomáticas Sintomas meses ou anos pré neoplasia Imune-mediadas - Ag tumoral Resposta mediada por: Anticorpo Células T Prognóstico ruim

Encefalomielite Multifocal SNC – potencialmente fatal (idade, estado geral) Sinais inflamação – RNM, LCR, Bx Neoplasia mais associada: TPPC Pacientes jovens – tu testículo Pouca melhora ao tto antineoplásico Exceto: Encefalite Límbica/tu testículo Terapias imunossupressoras: questionáveis

Degeneração Cerebelar Sd SNC mais comum → TCCP, mama, ovário Perda células Purkinje → Ataxia Cerebelar Simétrica Disartria, diplopia, disfagia Instalação aguda e progressão rápida Início – imagens normais Atrofia Cerebelar ↑ Anticorpos no LCR e plasma Maioria dos pacientes não melhoram mesmo após tto tumoral

Sd Raras Opsoclonus-Mioclonus Movimentos Oculares e de Extremidades, Ataxia Crianças - 50% Neuroblastomas Adultos - 20% - TPPC Resposta corticóides Encefalite Límbica: testículo, TPPC Alt personalidade, memória recente, convulsões, alucinações Neuropatias periféricas sensoriais e motoras Linfomas, pulmão, mama

Sd Lambert-Eaton 50% - ausência de neoplasia Anticorpos contra canais Ca++ voltagem-dependentes pré-sinápticos TPPC, linfoma ↓ Força proximal Resposta à plasmaférese, IGIV e imunossupressão

Miastenia Gravis ↓ Força muscular à movimentação repetitiva Anticorpos contra receptores de acetilcolina pós-sinápticos Diplopia, disfagia, ptose palpebral Face, pescoço, extremidades distais 90% - ausência neoplasia Timoma

Síndromes Cutâneas

Ancatose Nigricans Adenocarcinomas → estômago e pulmão Mama, ovário, endométrio Hiperpigmentação de dobras → pescoço, axila, região inguinal, antecubital, poplítea, anogenital Apresentação difusa e rápida Precede neoplasia em 70% dos casos

Ictiose Hiperqueratose de superfícies extensoras Fatores de crescimento de queratinócitos Reação auto-imune contra epitélio Fases mais tardias da doença Congênita ou Adquirida (SIDA, imunossupressão) Neoplasia mais associada: Linfoma Hodgkin Mama, Kaposi, leiomiossarcoma

Sd Bazex - Acroqueratose Tumores trato aerodigestivo e homens Anticorpos contra células epiteliais e MB Citocinas Deve sugerir investigação neoplásica Eritema violáceo e descamação acrais: orelhas, nariz, mãos, pés Alterações das unhas: espessamento, coloração – não melhoram após tto

Sd Leser-Trelat Queratose seborréica súbita Tronco Significado clínico controverso Tu estômago e cólon Pulmão, ovário, mama

Pênfigo Paraneoplásico Lesões bolhosas e erosivas Tronco e extremidades Lesões viscerais → Insufiência Respiratória Linfomas, Macroglobulinemia Waldenstron Corticóides, MMF, CSA → em investigação

Eritroderma Paraneoplásico Descamação e Eritema Prurido, disseminação Linfadenopatia inflamatória Leucemias e Linfomas Fígado, pulmão e cólon

Eritema Migratório Necrotizante Glucagonomas Máculas/Pápulas eritematosas: face, região inguinal, coxas, períneo Necrose epiderme Períodos de melhora e piora Infecção - Candida

Doença de Paget Mamária e extra-mamária Próxima ao tumor Placa eritêmato-descamativas crosta com exsudato Mama – região areolomamilar Área anogenital: tumor em 50% dos casos Reto, bexiga, próstata, endométrio, vagina

Síndromes Reumatológicas

Dermatomiosite e Poliomiosite Miopatias inflamatórias – dor e ↓ força Rash – face, cotovelos, joelhos Risco de neoplasia associada ao ↑ idade Podem responder ao uso de corticóides

Osteoartropatia Hipertrófica Baqueteamento digital Expansão tecidos moles peri-ungueais Ploriferação periósteo de ossos longos – fêmur e tíbia Doenças hepáticas, cardíacas, pulmonares Shunt D → E: megacariócitos e PDGF Pulmão, esôfago, timoma

Síndromes Renais Acometimento renal das neoplasias: infiltração (linfomas), QT, lise tumoral Sd Paraneoplásicas: glomerulonefrites TFG Sd Nefrótica: Proteinúria, HAS, Dislipidemia, Hematúria Microscópica

Síndromes Renais Mais comum: Glomerulonefrite Membranosa Mediada por IC Pulmão, ovário, estômago GN Membranoproliferativa: Linfoma, LLC Lesão Mínima: Linfoma de Hodgkin

Síndromes Hematológicas

Anemia Multifatorial: Deficiência Nutricional Invasão Medular Sangramentos Comorbidades

Anemia Normocrômica, Normocítica Ferritina, Fe normais Níveis reticulócitos e EPO inadequadamente baixos Citocinas: TNF, IL-1, TGF-b → ↓ resposta EPO Eritrocitose → tu rim

Trombocitose Associadas e diversas neoplasias, ppc hematológicas Citocinas e fatores de crescimento Trombopoetina e IL Relacionada ao estado de hipercoagulabilidade próprio das neoplasias

Alterações da Coagulação Tromboflebite Migratória – Sd Trousseau Tu pâncreas Pulmão, mama, ovário, próstata CIVD Consumo de plaquetas e fatores de coagulação Hemorragia e Trombose Leucemia Pró-Mielocítica

Trombose Tromboses venosas de repetição, em sítios não usuais Resistência à anticoagulação Desequilíbrio entre coagulação e fibrinólise Ativação de fatores da coagulação – V, VII, IX, X Ativação do fibrinogênio, plaquetas, plasminogênio ↓ proteínas C e S

Febre 30% dos pacientes – maioria infecção Carcinoma renal - > 50% Citocinas IL-1, IL-6, TNF, Interferon PGE2 → AINE Excluir infecção

Caquexia Sd paraneoplásica mais comum Anorexia, alterações do paladar, perda de peso, queda do estado geral Piora da sobrevida Perda acelerada de massa muscular associada a condição inflamatória crônica Metabolismo alterado: glicose, proteínas, lipídios Citocinas: TNF, IL-1 e 6, IGF, Interferon, TGFb