ANTIBIÓTICOS

Macrolídeos, Aminoglicosídeos, Lincosaminas e Linezolida Alunas: Karen, Valéria, Viviane e Yvelise

Macrolídeos ‘Macro’ - grande; ‘olideo’ – lactona A eritromicina foi o primeiro, isolado de cepa de Streptomyces erythreus em 1952 Apresentam anéis de lactona entre 12 e 16 átomos

Macrolídeos Mecanismo de ação: Inibem a síntese proteica, ação bacteriostática; Ligam-se reversivelmente à subunidade 50S; Inibem o processo de transpeptidação e translocação; Liberação prematura do peptídeo, sem função celular. Interagem com rRNA 23S da bactéria; Ligam-se ao grampo 35 no domínio II do rRNA; Ligam-se alça da peptidiltransferase no domínio V; Mantidas juntas, provocam inibição da síntese protéica.

Macrolídeos Indicações clínicas: Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Haemophylus influenzae Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Moraxella catarrhalis Espécies de Legionella

Macrolídeos Tratamento de 1ª escolha: Infecções respiratórias - Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis; Infecções - Mycoplasma pneumoniae; Pneumonia - Legionella; Coqueluche; Pneumonia ou conjuntivite - Chlamydia trachomatis; Infecção pélvica – Chlamydia Profilaxia de cirurgia de cólon; Angiomatose bacilar

Macrolídeos Tratamento alternativo: Infecções por Streptococcus dos grupos A e G; Infecções por Streptococcus pneumoniae; Infecções por staphylococcus meticilino-sensível; Infecções por Chlamydia pneumoniae; Profilaxia de febre reumática; Profilaxia de endocardite bacteriana Linfogranuloma venéreo Cancróide Uretrite não - gonocócica; Sífilis durante a gravidez Infecções bronco-pulmonares anaeróbicas;

Macrolídeos Mecanismos de resistência: Acúmulo de droga na célula Modificação do alvo da droga Modificação da droga

DESVANTAGENS Alimento diminui em até 50% sua disponibilidade; Perda auditiva com o uso de doses elevadas; Inativados em pH ácido; Pacientes com insuficiência hepática.

VANTAGENS Pacientes alérgicos às penicilinas; Boa biodisponibilidade em vias aéreas; Diferentes tipos de administração; Amplo espectro de ação;

Macrolídeos Eritromicina: 500mg de 6/6h, VO Espiramicina: 100mg/kg/dia; 12/12h, VO Azitromicina: 500mg/dia Claritomicina: de 250 a 500mg de 12/12h, VO ou IV

Aminoglicosídeos São antibióticos naturais cuja a primeira droga foi a estreptomicina, isolada em 1943. Mecanismo de Ação: Ação bactericida relacionada à inibição de síntese protéica; Agem através da ligação ao RNAr (30s) impedindo a ligação adequada ao RNAm; Induzem o pareamento errôneo entre os códons do RNAm e anti-códons do RNAt, gerando proteínas defeituosas - inclui as proteínas da membrana celular (lise e morte celular); Inicialmente, a droga penetra na célula através de transporte-ativo (ATP). Após a produção de proteínas defeituosas, esse transporte será por mecanismos passivos. Mecanismo de resistência: alteração estrutural do sítio de ação do RNAr; inativação enzimática (devido a enzimas bacterianas).

Aminoglicosídeos Indicações clínicas: Tratamento de infecções graves por Pseudomonas aeruginosa em associação com penicilinas, cefalosporinas ou carbapenêmicos; Tratamento de infecções graves por Staphylococcus em associação com oxacilina, cefalotina ou vancomicina; Tratamento de infecções graves (especialmente endocardites) por Enterococcus em associação com ampicilina ou vancomicina;

Aminoglicosídeos Indicações clínicas: Tratamento de pneumonias graves por Klebsiella pneumoniae em associação com cefalosporina; Tratamento de infecções polimicrobianas abdominais e de partes moles com origem em úlcera crônica envolvendo Gram negativos sensíveis a aminoglicosídeos, associados a drogas com espectro para Gram positivos e contra anaeróbios.

Aminoglicosídeos Desvantagens: Não apresenta boa biodisponibilidade oral (absorção inadequada no TGI); A excreção ocorre por via renal (filtração glomerular), sendo que este grupo é encontrado sob sua forma ativa na urina – contra-indicado na insuficiência renal; A toxicidade limita seu uso – destaque para a nefrotoxicidade e ototoxicidade; Baixa penetração liquórica.

Aminoglicosídeos Vantagens: Grande eficácia contra um vasto número de bactérias aeróbias, especialmente as Gram negativas; Difundem-se rapidamente pelos líquidos intersticiais; Atingem concentrações terapêuticas no parênquima pulmonar e nos líquidos pleural, pericárdico, ascítico e sinovial.

Aminoglicosídeos Estreptomicina: disponível para uso IM, sendo atualmente mais usada para tratamento de tuberculose (atividade anti-micobactérias), endocardite (com associação), beste bubônica e brucelose; Neomicina: utilizada sob a forma tópica para tratamento de infecções cutâneas leves e profilaxia em queimaduras e feridas operatórias; Gentamicina: disponível para uso IM e IV, sendo usada em tratamento de endocardite, infecções do TU e infecções abdominais.Contra-indicada na gestação;

Aminoglicosídeos Amicacina: é o AG mais estável diante da ação enzimática bacteriana (é semi-sintético). Indicada para tratamento de infecções graves com associações. Tem atividade anti-micobactérias. Pode ser IM ou IV; Tobramicina: tratamento de infecções oculares (colírios/ pomadas oftálmicas).

Lincosamidas Lincomicina (natural) – Frademicina ® Clindamicida (derivado semi-sintético) - Dalacin C®

Lincomicinas São antibióticos derivados de aminoácido propil-higrínico unido por uma ligação amídica a um derivado contendo enxofre de uma octose. São agentes bacteriostáticos, mas podem ser bactericidas em altas concentrações

Lincosamidas Mecanismo de ação: O mecanismo de ação os aproximam dos macrolídeos com quem inclusive podem ter resistência cruzada. Ligação reversível com a sub-unidade 50S ribossômica impedindo o acesso dos RNAts (atividade bacteriostática) - inibição da síntese protéica

Lincosamidas Mecanismo de ação: Possui atividade imunoestimuladora. Potencializa a opsonização e acelera a quimiotaxia e a fagocitose dos leucócitos.

Lincosamidas Indicações clínicas: Infecções causadas por bactérias anaeróbias e aeróbias Gram-positivas (estafilocócicas, estreptocócicas, pneumocócicas, mistas) Pneumocistose.  

Lincosamidas Indicações clínicas: Malária (substituto de doxiciclina ou de tetraciclina em esquema com sulfato de quinina e primaquina, ou em combinação com derivados da artemisina, para Plasmodium falciparum; só deve ser empregado quando os demais medicamentos não estiverem disponíveis).

Lincosamidas Indicações clínicas: Toxoplasmose Profilaxia de endocardite bacteriana em pacientes alérgicos às penicilinas submetidos a cirurgias ambulatoriais.

Lincosamidas Vantagem: Possuem penetração em quase todos os tecidos, mas não no SNC Amplo espectro de ação

Lincosamidas Desvantagens: É metabolizada no fígado É eliminada por via renal e biliar

Lincosamidas Desvantagens: Interações medicamentosas: antagonismo entre a clindamicina e eritromicina, demais macrolídeos e cloranfenicol;

Lincosamidas Orientar o paciente para a ingestão com alimento ou pelo menos 250 mL de água

Lincosamidas Posologia para: Infecções causadas por bactérias anaeróbias e Gram positivas: Adultos: 150-450 mg/dose via oral , a cada 6 a 8 h (dose max. 1,8g)

Clindamicina

Clindamicina Espectro de ação semelhante a lincomicina porém 4 a 6 vezes mais potente: S.pyogenes, S.agalactie, S. grupo viridans, S. pneumoniae, S.aureus, S.epidermides, Corynebacterium diphteriae Campylobacter jejuni.

Clindamicina Anaeróbios Gram positivos e Gram negativos, inclusive Bacteróides fragillis. É eficaz contra S.aureus de origem comunitária resistente a oxaciliana (CA- MRSA)

Clindamicina Mais lipofílica e bioativa que a lincomicina; Melhor absorção oral Uso tópico contra acne

Clindamicina Indicações: Infecções por anaeróbios: principalmente Bacteróides fragillis e Prevotella, produtores de beta lactamases; osteomielites crônicas sepses por anaeróbios Pouca ação em abscesso cerebral, meningites e endocardites.

Clindamicina Indicações Celulites necrotizantes, Abscessos de boca e faringe, Sinusites crônicas, Pneumonias aspirativas

Clindamicina Abscessos hepáticos, pulmonares e subfrênicos, Peritonites, Apendicites supuradas, Abortos sépticos

Clindamicina Geralmente associada a um aminoglicosídeo, cefalosporina ou quinolona. Resistência adquirida a estafilococos e pneumococos. A resistência é cruzada completa com lincomicina e parcial com eritromicina.

Lincosamidas Efeitos adversos: Arritmias cardíacas Rash cutâneo Dermatite de contato Prurido Pele ressecada S. Steve-Johnson (10%)

Lincosamidas Efeitos adversos: Esofagite Glossite Desconforto abdominal Náusea Vomito Dispepsia

Lincosamidas Efeitos adversos: Diarréia Gosto metálico na boca (4%) Enterocolite pseudomembranosa Hepatotoxicidade Dor local e flebite

Linezolida Classe: OXAZOLIDINONAS Nome comercial: ZYVOX LINEZOLIDA - primeiro aprovado

Linezolida Mecanismo de ação: Bloqueiam a montagem dos ribossomos bacterianos  inibem a síntese de proteínas. Impedem que a subunidade 50S se ligue a 30S, pois o medicamento se liga a parte 50S, não acontece a formação de proteína. Aqui a síntese de proteína é inibida em sua fase mais precoce.

Linezolida Indicações Clínicas: Infecções por Enterococcus Vancomicina-resistente – incluindo bacteremia; PNEUMONIA nosocomial desencadeada por: Staphylicoccus aureus resistentes à meticilina e Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina; Infecções de pele e partes-moles causadas por: Staphylicoccus aureus resistentes à meticilina, Streptococcus pyogenes e Streptococcus agalactiae; PNEUMONIA adquirida na comunidade causada por: Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina e Staphylicoccus aureus meticilino-sensível.

Linezolida Desvantagens: Organismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species; Efeitos adversos/colaterais: diarréia, náuseas e cefaléia; plaquetopenia (47%); Não é indicada para uso por mais de 2 semanas – pois pode desencadear plaquetopenia e neurite óptica ou periférica; Interações medicamentosas: é um leve inibidor da MAO se tomado juntamente com inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem desencadear Síndrome Serotoninérgica. A resistência está relacionada, nas poucas vezes observadas, à mutação do gene 23SrRNA.

Linezolida Vantagens: Atua contra: Gram-positivos aeróbios - Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulase negativo, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus do grupo C, Streptococcus do grupo G; Gram-positivos anaeróbios - Clostridium perfringens, Peptostreptococcus, anaerobius, Peptostreptococcus species; Atividade contra MRSA (meticilina resistente) é comparada a da Vancomicina. Resistência ainda é rara.

Linezolida Vantagens: Biodisponibilidade oral absoluta; VI e VO  600mg 2X/dia  ambas formulações produzem concentrações séricas equivalentes; O uso é tanto para tratamento adulto quanto pediátrico; remoção dos principais metabólitos da linezolida pode ser feita por hemodiálise

Bibliografia KASPER, BRAUNWALD, FAUCI, HAUSER, LONGO, JAMESON. Harrison Medicina Interna. 16.ª Ed. Rio de Janeiro, Editora McGraw Hill, 2006. GOLDMAN, et al; Cecil Tratado de Medicina Interna; 21ª edição; Editora Guanabara Koogan; 2005. www.pfizer.com.br – Zyvox – Linezolida. Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006 Série B. Textos Básicos de Saúde MINISTÉRIO DA SAÚDE. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Assistência, Farmacêutica e Insumos, Estratégicos. Brasília / DF – 2008 http://www.medicinanet.com.br/pesquisas/lincosamidas.htm