ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS Inibidores da Parede Celular  Estrutura Química  Mecanismo de Ação  Efeitos Farmacológicos e Clínicos Os antibióticos beta-lactâmicos constituem um importante grupo de antibiótico, um dos mais utilizados clinicamente Apresentam o anel beta-lactâmico em sua estrutura química. Este anel é comum neste grupo de antibióticos e confere a sua atividade antimicrobial. Apresentam o mesmo mecanismo de ação – inibidores da parede ceular Ainda, compartilham de diversos efeitos farmacológicos e clínicos

Estruturas dos Antibióticos -Lactâmicos e do Ácido Clavulânico A = Anel tiazolidínico B = Anel -lactâmico Amidases -Lactamases -Lactamases PENICILINAS CEFALOSPORINAS MONOBACTÂMICOS CARBAPENENS ESTRUTURA QUÍMICA: Os antibióticos beta-lactâmicos contém o anel B (anel beta-lactâmico), constituído de 4 ligações, ligado a uma cadeia lateral que podem conter radicais como substituintes. CONSTITUINTES DOS ANTIBIOTICOS BETA-LACTÂMICOS: Fazem parte dos antibióticos beta-lactâmicos as Penicilinas, as Cefalosporinas, os Monobactâmicos e os Carbapenens. Os Aneis beta-lactâmicos das Penicilinas e Cefalosporinas podem ser rompidos por enzimas produzidas por algumas bactérias, as beta-lactamases. A produção desta enzima pelas bactérias e constitui o principal mecanismo de resistência a estes beta-lactâmicos, uma vez que a integridade do anel é importante para a sua atividade antimicrobial. Os Monobactãmicos e Carbapenens foram desenvolvidos para ser resistentes ás beta-lactamases. A configuração esteroquímica diferente no anel beta-lactâmico impossibilita a hidrólise pelas beta-lactamases. O Ácido Clavulânico, apesar de não ter atividade bactericida ou bacteriostático – inibe as beta-lactamases e é frequentemente associado às´Penicilinas e Cefalosporinas para o tratamento das infecçções por microorganismos produtores de beta-lactamases. Resistente à -lactamases  Resistencia à -lactamases Ácido Clavulânico Inibe várias -lactamases

HISTÓRICO – Estrutura Química PENICILINAS Penicilinas Cefalosporinas -lactamase S R1- C – NH - O N O R2 COO- Giusepp Brotzu (1945) Cephalosporium acremonium A Penicilina foi descoberta por acaso por Alexander Fleming, um microbiologista ingles, que ao trabalhar com placas de culturas de Estaphyloccus teve a contaminação com um fungo do gênero Penicillinum. Ele observou que o fungo impedia o crescimento das bactérias ao redor do fungo. Assim, Fleming sugerium que o fungo produzia uma substância que inibia o crescimento bacteriano e esta substância foi denominada de Penicilina. A primeira evidência do uso clínico da penicilina foi em 1941, quando uma pequena quantidade de penicilina, extraída da cultura de Estaphylococus foi administrada a um policial inglês que apresenta septicemia induzida por Staphylococos e Estreptococos com abscessos múltiplos (sulfas não tem efeito em secreções purulentas) – Foi administrado neste paciente Penicilina G (IV) de 3 em 3 horas durante 5 dias. Durante o tratamento, a Penicilina era coletada a partir da urina do paciente e novamente administrada. Após 5 dias de tratamento, o policial apresentou melhora sintomática da infecção bacteriana, no entanto o tratamento foi suspenso por falta de Penicilina e o paciente veio a falecer. As cefalosporinas foram descobertas logo depois, em 1945 por Giusepp Brotzu e também inicialmente obtida da cultura contaminada por um fungo. A partir do conhecimento da estrutura química destes antibióticos beta-lactâmicos, foi possível desenvolver os medicamentos semi-sintéticos e sintéticos, procurando a síntese de um antibiótico ideal, com amplo espectro de ação, boa absorção oral e isento de efeitos adversos. Alexander Fleming (1928) Penicillinum notatum

PAREDE CELULAR DAS BACTÉRIAS Polímeros de polissacarídeos e peptideoglicanos interligados Parede celular Membrana celular  P. osmótica Ligações cruzadas pelas transpeptidases A parede celular envolve a célula bacteriana como uma casca rígida, que protege contra influencias externas lesivas e protege a membrana celular de estourar devido à alta pressão interna (osmótica). A estabilidade da parede celular deve-se estrutura do peptideoglicano (mureína), que consiste de candeias lineares de peptideoglicanos, interligados por ligações pépticas cruzadas formando uma grande rede que reveste a membrana plasmática das bactérias. As cadeias de peptideosglixanos contém N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico, unidos entre si. Estas unidades são sintetizadas na bactéria e transportadas para o exterior. A enzima transpeptidase une as cadeias lineares dos peptideoglicanos através de ligações pépticas dos aminoaçucares adjacentes. Os antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede – São agentes bactericidas, uma vez que a parede celular é uma estrutura rígida e importante para manter a integridade da bactéria, conferindo resistência contra a alta pressão osmótica do meio intracelular. Um dos últimos passos da síntese da parede celular é a ligações cruzadas entre as cadeias lineares de peptideoglicanos através de ligações pépticas entre os resíduos de açucares. As ligações cruzadas entre as cadeias de peptideoglicanos é catalizada pelas enzimas transpeptidases. Os antibióticos beta-lactâmicos inibem a transpeptidase, provavelmente por acilação da enzima. A ausência destas ligações cruzadas entre as cadeias de peptideoglicanos torna a parede celular frágil, facilitando a lise da bactéria pela alta pressão osmótica intracelular. Resíduos de açucares Peptídeoglicano

MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS GRAM (+) GRAM (-) -lactamases P = Penicilinas Parede celular P P Membrana plasmática ALÉM DA INIBIÇÃO DIRETA DAS LIGAÇÕES CRUZADAS ENTRE AS CADEIAS LINEARES DE PEPTIDEOGLICANOS, OS BETA-LACTÂMICOS PODEM AINDA INTERAGIR COM PLPs, ENCNOTRADAS NA MEMBRANAS PLASMÁTICAS DA BACTÉRIAS GRAM (+) E GRAM (-). A INTERAÇÃO COM AS PLPs INIBE A TRANSPEPTIDASE E PARECE AINDA ATIVAR ENZIMAS “AUTOLISINAS” QUE FAVORECEM A LISE BACTERIANA. Composição da parede celular das bactérias Gram (+) e Gram (-): Presença de beta-lactamases PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas autolisinas Inibição da transpeptidases Interagem com as PLPs Lise bacteriana

MECANISMO DE RESISTÊNCIA 1 Enzimas -lactamases 1 - Inativação do antibiótico pelas -lactamases 2 - Alterações conforma-cionais das PLPs 3 - Redução da permeabili-dade da parede celular 4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico Porina 3 1- A inativação dos antibióticos beta-lactâmicos pelas beta-lactamases produzidas por algumas bactérias contituí o principal mecanismo de resistência aos antibióticos. Algumas cepas de Staphyloccos aureus, Haemophylus sp e Escherichia coli produzem beta-lactâmases que hidrolizam as Penicilinas, mas não as cefalosporinas. Entretanto as Pseudomonas e Enterobacter produtoras de beta-lactamases hidrolizam tanto as Penicilinas quanto as cefalosporinas. 2. Alterações conformacionais das PLPs, produzindo ptons com baixa afinidade para interagir com os beta-lactâmicos, Este mecanismo é o responsável dos Staphylococos aureus à meticilina e pela resistência ás penicilinas dos pneumococos e enterobactereas. 3. Ausência dos canais de porina é responsável pela resistência de algumas bactérias gram (-) 4. Presença de uma bomba de efluxo é responsável pelo efluxo da nafcilina pela salmonella. PLPs Penicilina 2

Penicilinas: Classificação Absorção R. -lact. Espectro de Ação PENICILINA G Penicilina V Penicilina Procaína Penicilina Benzatina Pobre Razoável Não Cocos Gram (+): Staphylococcus*, Strept., Enter., pneumococcus Cocos gram (-): Neisseira, actinomyces, vários anaeróbicos e espiroquetas -lactamases resist.: Meticilina Oxacilina Cloxacilina Pobre (iv) Boa Sim Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis Aminopenicilinas: Ampicilina Amoxicilina Excelente Espectro ampliado da PEN G (Enterobacteriaceae: E. coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella Haemophilis influenzae e Helicobacter pylori) Carboxipenicilinas: Carbenicilina Ticarcilina As mesmas acima +pseudomonas Ureidopenicilinas: Piperacilina Espectro ampliado (Pseudomonas) AS PENICILINAS PODEM SER CLASSIFICADAS DE ACORDO COM A ABSORÇÃO, RESISTÊNCIA AS BETA-LACTAMASES E ESPECTRO DE AÇÃO. PENICILINA G (benzilpenicilina): Pobre absorção oral – instável em pH ácido Não é resistente às beta-lactamases Espectro de ação: Atua primordialmente contra cocos gram (+) e alguns gram (-) Penicilina V – semi-sintética foi desenvolvida para ser estável em pH ácido – sendo administrada pela via oral – porém apresenta uma pobre biodisponibilidade, sendo usada somente para tratar infecções menores (4x ao dia) Penicilina Procaína e Benzatina – são duas formulações de Penicilinas de depósitos – absorção lenta, porém seu efeito é de longa duração AS PENICILINAS RESISTÊNTES ÀS BETA-LACTAMASES: Absorção – depende da estabilidade ácida – São também conhecidas como Penicilinas anti-estaphylococos, porque são atuam contra bacterías produtoras de beta-lactamses. AS AMINOPENICILINAS E AS UREIDOPENICILINAS – São também conhecidas como Penicilinas de espectro ampliado, porque têm o mesmo espectro da Penicilina G, porém são mais ativas contra bactérias gram (-) CARBOXIPENICILINAS E UREIDOPENICILNAS – ANTI-PSEUDOMONAS

Representantes Pecularidades Penicilina G cristalina Penicilina G Procaína Penicilina G Benzatina Penicilina G + Probenicida Penicilina V Aminopenicilinas: Ampicilina / Amoxicilina Amoxicilina + Ac. Clavulânico Isoxazolilpenicilinas: Meticilina (iv) Oxacilina / Dicloxacilina (o) Carboxipenicilinas: Carbenecilina / ticarcilina Ureidopenicilinas: Piperacilina Espectro: cocos (+) aeróbios e anaeróbios Curta duração, labilidade ácida, rápida excreção renal, inativação por -lactamase. Suspensão de penicilina, absorção lenta e longa duração Retardo na excreção renal, maior duração Ácido resistente (oral) Espectro ampliado: Enterobacteriaceae: E. Coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae Resistentes ás -lactamases, indicadas para gemes produtores da enzima (Estafilococos) Espectro estendido para pseudomonas Espectro ampliado para pseudomonas

Esquemas de administração e farmacinéticas das penicilinas mais usadas na odontologia Fármaco Dose Via Intervalo Pico T1/2 Pen G procaína 300.000UI IM 12-24 h 1-3 h 18 h Pen V 400.000-80.000UI Oral 6 h 1 h 2 h Ampicilina 250-500mg 1g Im, iv 4-6 h 1,5 h Amoxicilina 250-500 mg 8 h 1-2 h Amoxicilina c/ ác. Clavuânico 500/125 mg Oxacilina IV 4 h - 0,5-1 Dicloxacilina

-LACTAMASES * Ácido clavulânico; Sulbactam e Tazobactam GRUPO 1: Cefalosporinases pobremente inibidas pelos inibidores de -lactamases. GRUPO 2: Penicilinases e cefalosporinases geralmente suscetível aos inibidores*. GRUPO 3: metalo--lactamases resistentes à ação dos inibidores. GRUPO 4: Penicilinases resistentes aos inibidores. * Ácido clavulânico; Sulbactam e Tazobactam

ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSA Penicilinas: AMOXICILINA AMPICILINA TICARCILINA PIPERACILINA + Inibidores das -lactamases (grupo 2) CLAVULANATO, SULBACTAM ou TAZOBACTAM + AS PENICILINAS PODEM SER ASSOCIADAS AOS INIBIDORES DA BETA-LACTAMASES – Estes inibidores das beta-lactamases não têm efeito bacteriostático ou bactericida, no entanto amplia o espectro de ação dos beta-lactamicos, podendo ser administrados para o tratamento de infecções induzidas por bactérias produtoras de beta-lactamses. CLAVULIN IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas) produtoras de -lactamases.

FARMACOCINÉTICA Penicilinas + ptns  penicilina - ptns (grau variável) Pen G cristalina – IV ou IM (2-6h) Pen V - oral (6h) Penicilina procaína - IM (12h) Penicilina benzatina – IM (3-30 dias) Formulações de Depósitos Injetável: Meticilina, ticarcilina, Carbenicilina, mezilocilina Piperacilina e azilocilina Ácido-resistente: Pen V, Oxacilina, amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina Oral IV IM Estabilidade ácida Interação com alimento (exceto amocixilina) Irritação local Dor Corrente sanguínea: Penicilinas + ptns  penicilina - ptns (grau variável) PEN G (benzilpenicilina) – instável em pH ácido – parenteral PEN V (fenoximetil-Penicilina) – semi-sintética – estável em pH ácido – Oral – baixa biodisponibilidade oral Penicilina Procaína e Benzatina – Formulações de depósitos (IM) A absorção oral das Penicilinas depende da sua estabilidade em pH ácido e da possível interação com alimentos As Penicilinas resistentes ao pH ácido podem ser administradas pela via oral – A maioria interage com os alimentos, reduzindo a absorção oral, devendo ser administradas 1 h antes ou 2 h após as refeições. A amoxicilina apresenta uma excelente absorção oral e não interage com alimentos, podendo ser administrada logo após as refeições. As penicilinas são amplamente distribuídas, sendo encontradas em concentrações terapêuticas nos líquidos corporais, como fluído sinovial, cavidade pleura e pericardial. Devido sua alta hidrossolubilidade atravessa pouco a BHE, exceto quando na meningite. São excretadas pelo rins pelo processo de serecreção tubular ativa (90%) + FG (10%). A secreção tubular de penicilina pode ser reduzida pela adminnistração concomitante de outro fármaco que compete pelo mesmo mecanismo de secreção tubular (Probenicida). A associação de Penicilina + Probenicida era antigamente utilizada para prolongar a duração da ação da Penicilina. As aminopeenicilinas são 50% excretadas pelo rim e 50% pela bile Penicilina Fluído sinovial Cavidade pleural Cavidade pericardial SNC LCR (5-10%) Probenecida Renal: Secreção tubular

Esquema de Administração (adultos) e T1/2 Penicilina Dose diária (g ou UI Via Intervalo (h) T1/2 (h) Benzilpenicilina (G) Cristalina Procaína Benzatina 2-24 milhões UI 400-800 mil UI 1,2 milhão UI IV IM 2-6 12 b 0,5 18a 2 Fenoximetilpenicilina (V) 1-4 milhões UI O 6 1-2 Resistentes às -lact. (anti-estafilococos): Oxacilina 2-12 g O, IM, IV Cloxacilina 2-4 g Espectro Ampliado: Ampicilina Amoxicilina 0,75-3 g 8 Carbenicilina 4-24 g 4-6 1,1 Ticarcilina 4-18 g 1,2 Piperacilina 1,3 “a” Longa meia-vida devido a liberação do depósito “b” Dose única nas faringoamigdalites e sífilis primária; mensal para a prevenção de febre reumática

ESPECTRO DE AÇÃO Penicilina G Ampicilina Oxacilina Carbenicilina amoxacilina Ticarcilina Estreptococos ++++ ++++ ++++ ++ Enterococos ++++ ++++ - ++ S. Aureus Penicil. neg ++++ ++++ ++++ ++ Penicil. pos. - - ++++ - Neisseria ++++ ++++ - ++++ Enterobactérias - + - ++ Haemophilus + ++ - ++ Pseudomonas - - - +

INDICAÇÕES CLÍNICAS Cocos Gram (+):  Staphylococcus (inf. ósseas, cutâneas, tecidos moles, furúnculos, feridas, etc) Não produtores de -lactamases (PEN G ou PEN V) Produtores de -lactamases (Flucloxacilina)  Streptococcus (infecções cutâneas e tecidos moles, septicemia, bacteremia) Penicilina  Aminoglicosídeo  Enterococcus (endocardite) - Penicilina  Gentamicina  Pneumococcus (pneumonia) – Penicilina ou cefalosporina ou Macrolídeo Cocos Gram (-):  Marasella catarrhalis (sinusites) – Amoxicilina + Clavulanato  Neisseria gonorrhaeae - Amoxicilina + Clavulanato  Neisseria meningitidis (meningite) – PEN G ou cefalosporina

INDICAÇÕES (continuação) Bastonetes Gram (+): Clostridium (tétano, gangrena) Listeria monocytogenes (meningite rara, inf. Neonatal) Bastonetes Gram (-):  Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter, Klebsiela) Infecções urinárias, septicemia Haemophilus influenzae (infec. Respiratórias, meningite)  Pseudomonas aeruginosas (queimaduras, inf. Urinárias) Outros microrganismos:  Actinomyces (abcessos)

Indicações da Penicilinas na Odontologia Infecções orais, bucal, placa bacteriana, placa supragengival e subgengival induzidas por cocos e bacilos gram (+) aeróbios e anaeróbios, cocos gram (-) anaeróbios, espiroquetas e outros microrganismos de localização oral Outras indicações: Infecções ósseas, de tecido mole e pele - estreptococos Infecções respiratórias - pneumococos, M. catarhalis, H. influenzae Endocardite - Meningite Infecções urinárias, queimaduras, gonorréia, etc  Pacientes alérgicos às Penicilinas: substituição por macrolídeos (eritromicina, clindamicina) ou cefalosporina

Efeitos Adversos  Reação de hipersensibilidade Imediata (0-1 h): Anafilaxia, hipotensão e choque (0,01-0,05%) Acelerada (1-72 h): urticária, angioedema, broncoespasmo Tardia (>72 h): Erupção cutânea macupapular e urticariforme, febre, lesões orais, edema articular (5-10%)  Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréa  Dor no local da administração im  Flebite e tromboflebite pela via endovenosa  Alteração da flora bacteriana normal ocasionando super-infecção  Neurotoxicidade: convulsão  Hepatoxicidade (meticilina, oxacilina)

EFEITOS ADVERSOS  Reações de hipersensibilidade: Alergias (5-10%) Determinante maior: Peniciloil (metabólito) Determinante menor: Penicilinato (PEN G) Tipo de reação Início Sintomas Imediatas (IgE) 0-1h Anafilaxia, hipotensão e choque (0,05%) Angioedema, broncoespasmo e urticária Aceleradas 1-72 h Urticária, angioedema, broncoespasmo Tardias (IgG e IgM) > 72 h Erupções cutâneas, urticária, angioedema, febre, lesões orais, edema articular, nefrite intesticial Prevenção: História prévia de alergia às penicilinas Testes de hipersensibilidade (Pre-Pen ou Pen G) Distúrbios GI: Náuseas, vômitos e diarréia Predisposição para superinfecções

Efeitos Adversos: Doses elevadas Neurotoxicidade – convulsão Flebite e tromboflebite Hiperpotassemia- Arritmias (Penicilina G potássica) Sobrecarga de sódio Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina) Diarréia, Náuseas, Vômitos e Anorexia

REAÇÕES ADVERSAS ALERGIAS: Prurido, erupção cutânea, febre, lesões orais, edema articular, distúrbios respiratórios e choque anafilático. Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia TOXICIDADE:  Doses Irritação local: dor (IM) e tromboflebite (IV) Neurotoxicidade - convulsão Toxicidade catiônica – arritmias Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina) As penicilinas não são tóxicas para o Homem. A incidência de efeitos adversos são raros. A principal reação adversa (5-10%) é caracterizada pela reação de hipersensibilidade.

PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL 90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases. Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases) Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases. 20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.

Doses de Algumas Penicilinas DOSES (Adulto) Penicilinas:: Penicilina G (IV) - genérico Penicilina V (O) - genérico 1-4 mU (cada 4-6 H) 0,25-0,5 g (4 vezes ao dia) Antiestaphylococcus: Cloxacilina (O) - genérico Nafcilina (IV) - genérico Oxacilina (IV) - genérico 1-2 g (cada 4-6 H) Espectro Ampliado: *Ampicilina (O ou IV) - genérico *Amoxicilina (O) – genérico, Amoxil Amoxicilina+Clavulânico *Piperacilina (IV) – genérico, Pipracil *Ticarcilina (IV) – Ticar 0,5-5 g oral (cada 6H) 0,25-0,5 g (3 vezes ao dia) 500 mg (2 vezes ao dia) 3-4 g (cada 4-6 H) 3 g (cada 4-6 H)

CEFALOSPORINAS  Estrutura Química  Mecanismo de Ação  Efeitos Adversos  Maior espectro de ação para bactérias gram (-), menor susceptibilidade às -lactamases Contem o anel beta-lactâmicos em sua estrutura química Têm o mesmo mecanismo de ação das Penicilinas Os efeitos adversos são semelhantes – Reação de hipersensibilidade Maior espectro de ação para bactérias gram (-) e é menos susceptivel à hidrólise pelas beta-lactamases

CEFALOSPORINAS B A TIPOS FÁRMACOS 1a Geração R1 – CO – NH - - CH2 – R2 COOH O B A Ácido 7- aminocefalosporânico -lactamases (cefalosporinases) TIPOS FÁRMACOS 1a Geração Cefalotina, Cefalexina, Cefadroxil, Cefazolina, etc 2a Geração Cefoxitina, Cefaclor, Cefuroxima 3a geração Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima 4a geração Cefepima

Atividade Antimicrobiana TIPOS Espectro de Ação 1a Geração Muito ativa contra cocos gram (+), incluindo pneumococos, estafilococos e streptococos Ativa contra alguns bacilos gram (-): E. coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis são sensíveis, mas as P. aeruginosas e H. influenzae são resistentes. Não atravessa a BHE e não tem ativ. anaerobicida 2a Geração Menos ativa contra cocos gram (+) que as de 1a geração, mas mais ativa contra gram (-) e anaeróbios. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, H. influenzae e Morasella catarrhalis. 3a geração Mais ativa contra gram (-) e atravessa a BHE. pneumococcus, meningococcus, H. influenzae N. gonorrhoeae,Enterobacteriaceae, Serratia P. aeruginosa (ceftazidima e cefoperazona). 4a geração Mesma atividade da 3a geração, mas com maior resistência às -lactamases.

FARMACOCINÉTICA Cefalosporinas + Ptns – grau variável PARENTERAL ORAL IM (dolorosa) IV Cefalexina (0,25-0,5g 4xd) Cefadroxil (0,5-1 g 2xd) Cefaclor, cefuroxima axetil (10-15 mg/Kg/d) Cefalotina, Cefoxitina, cefotaxima Cefepima, etc Cefalosporinas + Ptns – grau variável BHE Excreção Renal Distribuição Ampla 3a geração: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima

Indicações Clínicas 1a Geração: ex. Cefalexina (O), cefazolina (I) Infecções por Gram (+), em substituição às Penicilinas: infecções ósseas, tecidos moles, pele, vias aéreas e urinárias 2a Geração: ex. Cefaclor (O), cefuroxima (I) Infecções por H. influenzae e M. catarrhalis – sinusite, otite e infecções do trato respiratório. Infecções por anaeróbios – peritonite e diverticulite Pneumonia (H. influenzae ou Klebsiella pneumoniae) 3a Geração: ex. Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I) Infecções GRAVES causadas por microrganismos resistentes a outros fármacos. Meningite (pneumococcus, meningococcus e H. influenzae, P. aerugonosa) Endocardite (S. viridans) Septicemia de causa desconhecida 4a Geração: ex. Cefepima (I) - Mesmas indicações das de 3a geração

EFEITOS ADVERSOS HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) (reação cruzada com as Penicilinas ~5-10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Cefalosporinas contendo o grupo metiltiotetrazol (cefamandol) causa hipoprotrombinemia e desordens de coagulação (prevenção administração vitamina K). Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram) – evitar o consumo de álcool. Uso prolongado: Super-infecções

Classificação – Espectro de Ação Geração Exemplos Espectro Primeira Cefazolina (I), Cefalotina ((I), Cefalexina (O) Cocos Gram-(+): Streptococus, S.aureus Bacilos Gram-(-): E.coli, Klebsiella e Proteus Segunda Cefuroxima (I), Cefaclor (O), Cefoxitina(I), Cefotetan (I) (-) ativa contra Gram-(+) que a de 1a. Geração > Espectro contra Gram (-) e Aeróbios E.coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, Morasella catarrhalis. Terceira Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I), Ceftazidima (I) >> Gram (-), inclusive Pseudomonas atravessa melhor BHE Ativo Haemophilus e Neisseria produtoras de -lactamses. Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonieae e S. pyogenes Quarta Cefepima (I) Mais resistente às -lactamases Mesma atividade das de 3a geração As cefalosporinas podem ser classificadas de acordo com o seu espectro de ação em classes ou gerações Primeira – espectro semelhante às Penicilinas – atua mais contra cocos gram (+) que negativos Segunda - < espectro contra gram (+), mas > gram (-), mais resistentes ás beta-lactamases, tendo atividade contra Haemophylus e Neiseria produtoras de beta-lactamases e Pseudomonas Terceira - >> gram (-), inclusive Pseudomonas – atravessa melhor a BHE – Menigite Quarta – Boa atividade contra Pseudomonas, Enterobacteriaceae, S. aureus, S. pneumoniae e excelente contra Haemophylus e Neiseria.

Cefalosporinas – Indicações Clínicas INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Geração INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Primeira Primeira alternativa p/ substituição à penicilina nas infecções ósseas e de tecidos moles por Gram (+): Infecções leves e moderadas da pele, vias aéreas e pneumonias Segunda ~ primeira geração, em adição a H. influenzae Infecções das vias aéreas (otite, sinusite, pneumonia, bronquite), urinária, pele, tecido mole e meningite, profilaxia cirúrgica, infecções abdominais por anaeróbios. Terceira Meningites – Gram (-) E.coli, Klebsiella, H. influenzae, N. meningitides, S. pneumoniae), endocardites (S. viridans). Quarta Infecções graves causadas por bacilos Gram (-): Infecções do SNC, pele, tecidos moles, ósseos, articulares e pneumonias. Infecções intra-abdominais (+ metronidazol ou clindamicina)

Cefalosporina – EFEITOS ADVERSOS HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Neutropenia e trombocitopenia Uso prolongado: Super-infecções Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram)

Doses de Algumas Cefalosporinas DOSES (Adulto) 1a Geração: Cefadroxil (O) – genérico, Duricef Cefalexina (O) – genérico, Keflex Cefazolina (IV) – genérico, Keflin 0,5-1 g (2-4 vezes ao dia) 0,25-0,5 g (4 vezes ao dia) 0,5-2 g (cada 8H) 2a Geração: Cefoxitina (IV) – Mefoxin Cefuroxima (O) – genérico, Ceftin Cefuroxima (IV) Kefurox 1-2 g (cada 6-8H) 0,25-0,5 g (2 vezes ao dia) 0,75-1,5 g (cada 8H) 3a Geração: Cefotaxima (IV) – Claforan Ceftriaxona (IV) – Rocephin 1-2 g (cada 6-12 H) 1-4 g (cada 24H) 4a Geração: Cefepima (IV) – Maxipime 0,5 – 2 g (cada 12 H)

OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS CARBAPENENS MONOBACTÂMICOS Desenvolvidos para o tratamento das infecções por microrganismos Gram (-) produtores de -lactamases, resistentes às Penicilinas e Cefalosporinas.

MONOBACTÂMICOS AZTREONAM 1-2 g (IV) – a cada 8H Espectro Ampliado: Ativo contra bacilos aeróbicos Gram (-), como enterobacteriaceae, H. influenzae (incluíndo as produtoras de -lactamases), Neisseria gonorrhoeae. É ativo contra pseudomonas, mas resistência têm se desenvolvido. Não é ativo contra bactérias Gram (+) ou anaeróbios Relativamente resistentes às -lactamases EFEITOS ADVERSOS: ~Outros -lactâmicos Espectro de Ação aminoglicosídeos 1-2 g (IV) a cada 8H – T1/2 = 1-2 H – Prolongada na Insuficiência Renal

CARBAPENENS IMIPENEM Espectro Ampliado: 250 – 500 mg (IV) 6-8H Espectro Ampliado:  Ativo contra Gram (-), incluindo Pseudomonas e Gram (+), aeróbico e anaeróbico. Resistente à maioria das -lactamases, exceto às metalo- -lactamases. INDICAÇÕES: infecções graves (pacientes hospitalizados) resistentes aos outros antibióticos. EFEITOS ADVERSOS: Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia) erupções cutâneas Imipenem – 0,25 – 0,5 g (IV) a cada 6-8 h Meropenem – 1g (IV) a cada 8 H Ertapenem – 1g -1x ao dia (IV ou IM) – Maior meia vida (4h)