Antimicrobianos Prof. Leonardo Sokolnik de Oliveira t: @professor_leo i: @professorleonardo

Histórico Alexander Flemming Descobridor da Penicilina, 1928

Penicillium chrysogenum

Maioria dos antimicrobianos tem origem em outros micro-organismos

Linha do tempo....

Mecanismos de ação - Inibição da síntese de parede celular (Penicilinas, Cefalosporinas) - Inibição da síntese proteica (Tetraciclinas, Cloranfenicol, Eritromicina) - Inibição da replicação de DNA (Rifampicina, quinolonas) - Lesão da membrana celular (Polimixina) - Inibição da síntese de metabólitos (Trimetoprim)

Locais de ação dos Antibióticos

Características Gerais Toxicidade seletiva Índice Terapêutico (Dose tóxica / Dose terapêutica) Espectro de ação Amplo espectro ou espectro restrito Tipo de síntese microbiana, sintética ou semi-sintética Efeito sobre os microrganismos Bacteriostático ou Bactericida

Antibiótico ideal Amplo espectro Sem toxicidade para o paciente Não causar alergia Não eliminar a microbiota do paciente Boa biodisponibilidade Barato e fácil de produzir Estável Não haver mecanismos de resistência

Parede celular: Gram positiva

Peptideoglicano

Parede celular: Gram negativa

Paredes celulares

Ação sobre a parede celular β-Lactâmicos Penicilinas: inibem a etapa final da formação do peptideoglicano. Penicilinas naturais: espectro de ação bastante restrito e são sujeitas à ação de enzimas que as degradam. Penicilinas semi-sintéticas (amoxicilina, ampicilina): maior espectro de ação e resistência à degradação.

Β-Lactâmicos: Estrutura molecular

Β-Lactâmicos: Estrutura molecular

Ação de Beta-Lactâmicos Síntese da Parede Celular Ação de Beta-Lactâmicos Inibição da síntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva

Efeito da Penicilina Pós-tratamento Pré-tratamento

Farmacocinética das Penicilinas

Mecanismo de resistência Produção de β-Lactamases Enzimas que hidrolisam o anel β-Lactâmico dos antibióticos.

Ácido Clavulânico

Comparar halo de inibição do crescimento da bactéria no disco contendo somente cefepima e no disco contendo cefepima+ácido clavulânico

Ação sobre a parede celular β-Lactâmicos Carbapenens Inibem a síntese de parede celular. Possuem anel beta-lactâmico modificado e mais resistente á degradação além de amplo espectro de ação. Exemplo: imipenem, meropenem

Ação sobre a parede celular β-Lactâmicos Monobactâmicos Inibe a síntese de parede celular. Baixa toxicidade. Exemplo: aztreonam

Ação sobre a parede celular β-Lactâmicos Cefalosporinas Inibem a síntese de parede celular. Exemplo: 1 geração – cefalotina (espectro reduzido, injetável) 2 geração - cefaclor (uso oral) 3 geração – ceftaxidima (injetável) 4 geração – cefepime (amplo espectro, uso injetável)

Ação sobre a parede celular Glicopeptídeos (Vancomicina, Bacitracina) Inibem a formação de parede celular, inibindo a transferência de subunidades para a nova molécula que está sendo incorporada na parede.

Mecanismo de Ação dos Glicopeptídeos

Ação sobre a síntese proteica Aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, neomicina), Tetraciclina, Cloranfenicol, Macrolídeos (eritromicina, azitromicina), Lincomicina e Clindamicina. Oxazolidinona (Linezolida)

Inibição da síntese proteica

Resistência à tetraciclina

Mecanismo de resistência Aminoglicosídeos Alterações de permeabilidade Modificações ribossômicas Produção de enzimas inativantes Tetraciclina Proteínas Tet Cloranfenicol - Acetilação mediada pela enzima CACT

Ação sobre a membrana citoplasmática Polimixina

Ação sobre a síntese de DNA ou transcrição de RNA Metronidazol Degradação do metronidazol origina produtos tóxicos que se intercalam no DNA, degradando-o. Quinolonas (Ciprofloxacina e Norfloxacina, Levofloxacina) Inibem a ação da enzima girase. Rifampicinas Ligação com RNA polimerases e inibição da transcrição. Sulfonamidas e Trimetoprim Inibição da síntese de DNA.

Novos (poucos) antibióticos aprovados

Micro-organismos mais resistentes atualmente

Mecanismos de resistência Bloqueio da entrada Enzimas inativantes Mudança da molécula-alvo Bomba de efluxo

Mecanismos de resistência

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