SEQUELAS COGNITIVAS APÓS TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL DA INFÂNCIA Patricia Imperatriz Porto Rondinelli

PROBABILIDADE DE SOBREVIDA ACUMULADA – NEOPLASIA SNC: 50% 0% 0%

MAIOR INCIDÊNCIA DOS TUMORES CEREBRAIS + MAIOR TAXA DE CURA Bleyer, 1998 Ries, 1997 MAIS SOBREVIVENTES

SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA PROTOCOLOS DE TRATAMENTO SEQUELAS MÍNIMAS SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA

VÁRIOS OS EFEITOS TARDIOS DO TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: DISFUNÇÃO REPRODUTIVA TOXICIDADE GONADAL PELA AÇÃO DAQUIMIOTERAPIA E PELA RADIAÇÃO OVARIANA ALTERAÇÕES TIREOIDEANAS: RADIAÇÃO DIRETA DA GLÂNDULA E INIDRETAMENTE PELA RADIAÇÃO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

PREJUÍZO NO CRESCIMENTO FINAL Deficiência do GH (radiação do eixo hipotálamo-hipofisário) Dano estrutural da coluna vertebral (ação direta da radioterapia de neuroeixo) Alterações ósseas secundárias ao tratamento (ação da quimioterapia, corticoterapia)

CARDIOTOXICIDADE: AÇÃO DIRETA DE DROGAS E INDIRETAMENTE, PELA RADIOTERAPIA EM NEUROEIXO. LESÕES CARDÍACAS, SINTOMAS ANGINA LIKE, DESORDENS LIPÍDICAS, HIPERTENSÃO ARTERIAL INSUFICIÊNCIA ADRENAL:RADIOTERAPIA EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO OTOTOXICIDADE: EFEITO DIRETO DA CISPLATINA, ALÉM DA RADIAÇÃO DO APARATO AUDITIVO

SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS

SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS Localização da lesão no SNC. Idade do paciente ao diagnóstico na neoplasia. Tipo de tratamento (cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia) Status pré operatório (= dano exercido pelo tumor)

FATORES ASSOCIADOS AO RISCO DE DÉFICIT COGNITIVO: Tumor em fossa posterior Idade jovem ao diagnóstico Radioterapia crânio e/ou neuroeixo Hidrocefalia tratada com derivação ventrículo-peritoneal * *Pascoalli, 2001 Reimers, 2003

SEQUELAS COGNITIVAS CONSEQUENTES À CIRURGIA

PAPEL DA NEUROCIRURGIA: Estabelecer o diagnóstico histológico Diminuir o efeito de massa Restabelecer o fluxo liquórico Potencialmente promover a cura (gliomas de baixo grau)

CIRURGIA – SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS Estudo retrospectivo 65 pacientes: tumores cerebrais benignos 1970 - 1997 seguimento 10.7 anos 34 fossa posterior 22 hemisféricos 9 linha média

Pré operatório Pós operatório HEMIPARESIA 14% Recuperação completa ALTERAÇÕES EM PARES CRANIANOS Persistência 56% Persistência CONVULSÕES 17% Recuperação completa ATAXIA 45% Conclusão: pacientes com tumores cerebrais submetidos somente à cirurgia tem um bom prognóstico neurológico. Sonderkaer S. JCO 2003;21(7):1347-51.

LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA

LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA: FOSSA POSTERIOR = MUTISMO CEREBELAR: Incapacidade de expressão pela fala. Etiologia não bem determinada. Incidência desconhecida. Recuperação completa ou parcial em tempo variável.

FOSSA POSTERIOR X IDADE RETROSPECTIVO 15 CRIANÇAS Fossa posterior 3.5 anos após fim tratamento Testes de memória MEDULOBLASTOMA ASTROCITOMA CEREBELAR QI foi menor nas crianças tratadas abaixo de 6 anos de idade. George AP. Pediatric Neurology 2002; 28(1):42-7.

APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIA NEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL FOSSA POSTERIOR: 27 PACIENTES < 36 MESES DE VIDA cirurgia e/ou quimioterapia BOM PROGNÓSTICO NEUROLÓGICO radioterapia APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIA NEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL Alterações no QI verbal, habilidades motoras, linguagem e atenção. Copeland DR. JCO 1999;17(11):3476-86.

LESÃO EM VIAS ÓPTICAS/HIPOTALÂMICAS: 25 pacientes: 45 a 60 Gy. DEFICIÊNCIA HIPOTÁLAMO- HIPOFISÁRIA < 10 ANOS: 69% > 10 ANOS: 25% DIMINUIÇÃO/PERDA DA ACUIDADE VISUAL 12% Grabenbauer. Radiotherapy and Oncology 2000;54:239-45

TUMORES DE LOCALIZAÇÃO SUPRATENTORIAL: Conjunto de sinais e sintomas muito variados, dependendo do dano às estruturas. CRISES CONVULSIVAS A persistência de crises convulsivas está na dependência da topografia do tumor, da manipulação cirúrgica e da condição neurológica pré operatória.

Pacientes previamente Análise retrospectiva de 190 pacientes tratados com gliomas: 50 pacientes com crises convulsivas manutenção (54%) neurocirurgia Pacientes previamente não convulsivos 8% se tornaram convulsivos

CALCULADO O RISCO DO PACIENTE APRESENTAR CRISES CONVULSIVAS: NO PRÉ OPERATÓRIO IDADE AO DIAGNÓSTICO (p=0,002) GRAU HISTOPATOLÓGICO DO TUMOR (p=0,001) NO PÓS OPERATÓRIO CONVULSÕES NO PRE OPERATÓRIO (p=0,001) E NÍVEIS SÉRICOS DE ANTICONVULSIVANTES (p=0,001) Hwang SL. J Clin Neuroscience 2001;8(5):426-9

EFEITOS DA QUIMIOTERAPIA

Na recaída: QUIMIOTERAPIA: PCV Exame neurológico repetidos 26 pacientes adultos/gliomas Cirurgia (Radioterapia) Na recaída: Exame neurológico EEG, RNM crânio QUIMIOTERAPIA: PCV Exame neurológico EEG, RNM crânio repetidos

Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75 SINAIS DE ATROFIA (RNM) LENTIDÃO ATIVIDADE EEG DISTÚRBIOS COGNITIVOS REPRESENTADAS POR: ALTERAÇÕES NEUROCOGNITIVAS FORAM MAIS EVIDENTES APÓS A QUIMIOTERAPIA APESAR UTILIZAÇÃO DE OUTRAS MODALIDADES DE TRATAMENTO Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75

SIMILARES À ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA ALTAS DOSES METHOTREXATE SISTÊMICO QUADROS TRANSITÓRIOS SIMILARES À ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA Packer RJ. 1996

QUIMIOTERAPIA X ALTERAÇÕES COGNITIVAS Comparando 2 grupos de crianças com meduloblastoma e 1 grupo controle normal. Grupo que utilizou methotrexate apresentou uma performance pior em todos os testes de função executiva, atenção, percepção visual e memória. Grupo tratado com methotrexate intratecal Grupo sem methotrexate intratecal x Riva D. Neurology 2002;59:48-53.

ALTAS DOSES DE QUIMIOTERAPIA: TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA Recentemente, altas doses de quimioterapia e resgate com células tronco. Ainda sem tempo suficiente de seguimento para determinar o efeito neurocognitivo desta modalidade de tratamento. LACTENTES – MEDULOBLASTOMA – PRIMEIRA RECAÍDA

QUIMIOTERAPIA – FUNÇÃO COGNITIVAS Pacientes com tumores de mama comparadas em 2 grupos: Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e testes cognitivos. Dose padrão de quimioterapia Altas doses de quimioterapia x Altas doses de quimioterapia aumentaram em 8 vezes o risco de uma deficiência cognitiva. Schagen SB. J Neuro Oncol 2001;51:159-65.

EFEITOS DA RADIOTERAPIA

Efeitos adversos na memória e na cognição Grave retardo mental

tumor cerebral na infância Não irradiados QI médio 97.1 133 sobreviventes tumor cerebral na infância irradiados QI médio 78.8 p<0,001 Guiney et al. 1999

COMO QUANTIFICAR O DANO DA RADIOTERAPIA NO TECIDO CEREBRAL? Dose média de 54 Gy (45 – 59.4Gy)todo o crânio 10 pacientes (+ campo ipislateral) 33 PACIENTES Todos os pacientes: alterações da substância branca com um aumento de intensidade de sinal em T2 e flair na RNM. Quantificada em graus.

ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA BRANCA: GRAU I: discretas (8) GRAU II: lesões iniciando confluência (8) GRAU III: áreas grandes, confluentes (17) Piora neurocognitiva e da qualidade de vida: encontrada nos pacientes com alterações da substância branca grau 3 ou atrofia. Johannesen TB. Radiotherapy and Oncology 2003;69:169-76.

RADIOTERAPIA: Avaliados com RNM pacientes portadores de gliomas de baixo grau submetidos à radioterapia de crânio. Submetidos à radioterapia Não irradiados ATROFIA CEREBRAL 6% 61% ATROFIA CEREBRAL = ALTERAÇÕES COGNITIVAS Postma TJ. Neurology 2002;59:121-3.

RADIOTERAPIA DE CRÂNIO EM ADULTOS: Antes, durante e após o término da radioterapia 40 pacientes adultos meningioma avaliados Maiores alterações encontradas após a 1a. dose de radioterapia: declínio transitório na memória (edema peritumoral?). CONCLUSÃO: Probabilidade de desenvolvimento de disfunções cognitivas permanentes nos adultos após radioterapia é baixa. Steinvorth S. Radiotherapy and Oncology 2003;69:177-82.

A DOSE DE RADIOTERAPIA INFLUI NO DÉFICIT COGNITIVO? 203 pacientes adultos Gliomas supratentorial de baixo grau Randomizados prospectivamente ´´baixas doses`` 50.4Gy ´´Altas doses`` 64.8 Gy 101 sobreviventes com seguimento médio de 7.4 anos Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de função neurológica (NFS).

DETERIORAÇÃO NEUROLÓGICA foi acompanhada por mais de 5 anos e ocorreu principalmente no primeiro ano após o término do tratamento, e foi independente da dose de radioterapia. Brown PD. JCO 2003;21(13):2519-24

PORQUE O PACIENTE IRRADIADO APRESENTA SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS? 44 pacientes pediátricos com meduloblastoma, submetidos à cirurgia, radioterapia, (quimioterapia). Avaliados para inteligência global pela escala de Wechsler (WISC). Média de 83.5 pontos no WISC (+ de 1 desvio padrão abaixo da população normal) Declínio da função cognitiva de 2.55 pontos WISC/ano.

Criança não perde habilidades já adquiridas Estes achados sugerem uma inabilidade em adquirir novos conhecimentos se comparado com crianças da mesma idade não tratadas. Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8 Criança não perde habilidades já adquiridas Incapaz de adquirir novas habilidades.

ATÉ QUANDO HÁ DECLÍNIO DAS FUNÇÕES COGNITIVAS APÓS O TRATAMENTO? Prospectivo. 26 pacientes adultos com gliomas supratentoriais de baixo grau. Alterações na RNM crânio: moderadas. ½ dos pacientes demonstraram declínio cognitivo em período de 3 anos. Após este período pareceu haver uma estabilização. Armstrong CL. Neurology 2002;59:40-8.

Na criança, há estabilização do declínio cognitivo???? Leucoencefalopatia. Outros pacientes??

durante a quimioterapia 29 crianças portadoras de meduloblastoma diagnosticado antes do 3o. ano de vida: período de 1984 – 1995. CIRURGIA, RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA 6 pacientes avaliados 23/29 progressão da doença durante a quimioterapia

Todos os pacientes apresentaram uma deficiência neuropsicológica durante e após o tratamento - 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002). As funções sensoriais também declinaram significantemente após o tratamento. (p=0,007) Walter AW. JCO 1999;17(12):3720-8.

OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA RADIONECROSE: Diferencial com recidiva tumoral. Exerce efeito de massa similar ao tumor original.

OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA: Acidentes vasculares cerebrais Síndrome de Moya – Moya (hipóxia cerebral por estreitamento das artérias carótidas pela ação da radioterapia) Leucoencefalopatia (degeneração da substância branca com deterioração neurológica progressiva)

RISCO DE SEGUNDA NEOPLASIA

RISCO DE SEGUNDO TUMOR: Pode não estar associado somente com a terapia antineoplásica: predisposição genética para a malignidade. Ao diagnóstico: síndrome não identificada. Seguimento desta criança com avaliação periódica da história familiar. Síndrome deTurcot: MB + pólipos colorretais Síndrome de Gorlim: MB + carcinoma de células basais

SEGUNDO TUMOR: QUIMIOINDUZIDO ETOPOSIDE ALQUILANTES RADIOINDUZIDO SÍNDROME FAMILIAL SARCOMAS, GLIOMAS, MENINGIOMAS, TIREÓIDE

RISCO DE SEGUNDO TUMOR NOS PACIENTES TRATADOS DE TUMOR CEREBRAL: Estimado com base em estudos epidemiológicos. RR 5.4 [CI95% (3.3 - 8.4)]. Latência entre diagnóstico de MB/PNET e segundo tumor: 73m (8 - 36 meses). Goldstein, 1997 20 pacientes SEGUNDO TUMOR 1262 MB/PNET 1,6%

SEGUNDO TUMOR: 8 anos após GBM (1) 88 SOBREVIVENTES MEDULOBLASTOMA 1969 - 1997 8 anos após GBM (1) 10 anos Meningioma (1) 4 e 6 anos Múltiplos carcinomas de células basais (2) SÍNDROME Stravou T. J Ped Hematol Oncol 2001;23(7):431-6

Carcinoma de tireóide: Risco 0.6 a 14.9 (crianças) SEGUNDO TUMOR: Carcinoma de tireóide: Risco 0.6 a 14.9 (crianças) Risco 0.1 a 1.1 (adultos) Mazonakis M. International Journal of Oncology 2003;22:221-5. A ANÁLISE DA TIREÓIDE NOS PACIENTES IRRADIADOS ATRAVÉS DE DOSÍMETROS DE TERMOLUMINESCÊNCIA, CONTATARAM QUE A GLÂNDULA RECEBE 8 A 194cGy

ANÁLISE DOS SOBREVIVENTES DE DIVERSAS NEOPLASIAS: Sobreviventes de tumor SNC RR 9.2 [CI95%(3.2-26.2)] morrer de outras causas que não o tumor primário Em período de 20 a 30 anos do término do tratamento. Risco maior que em outras neoplasias (exceção Hodgkin) Nicholson et al, 1994

TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFÂNCIA: GRUPOS COOPERATIVOS MELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICAS MELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICAS MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A PENETRAÇÃO DE DROGAS NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

MELHOR COMBINAÇÃO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS MAIOR MONITORAÇÃO DA TOXICIDADE ATRAVÉS DE EXAMES COMPLEMENTARES

CURA

MIN IMIZAR SEQUELAS? SOLUÇÕES???? ESTUDOS EM ANDAMENTO...

É POSSÍVEL MELHORAR O DÉFICIT COGNITIVO DOS PACIENTES IRRADIADOS? com linfoepitelioma Radionecrose do lobo temporal randomizados Altas doses de vitamina E 2000UI/dia por 1 ano. NADA Testes neuropsicológicos para avaliação da função cognitiva (habilidade global, atenção, memória, linguagem e função executiva)

Significante melhora na habilidade global cognitiva (p=0,003), memória verbal (p=0,003) e na memória visual (p=0,007) no grupo tratado com vitamina E. Chang AS. Cancer 2004;100:398-404

NEUROGÊNESE: É CARACTERIZADO PELA DISFUNÇÃO DO HIPOCAMPO: REGIÃO CEREBRAL EM QUE OCORRE ATIVA NEUROGÊNESE DECLÍNIO DA FUNÇÃO COGNITIVA Precursores neurogênicos nascem normalmente próximos a microvasculatura hipocampo DANIFICA ESTA REGIÃO RADIOTERAPIA Em teste fatores angiogênicos capazes de recriar este ambiente. Bradbury. The Lancet 2002;3:251.

OTOPROTETORES D-methionina: (Korver et al, 2002) SUBSTITUIÇÃO DA RADIOTERAPIA? NOVOS QUIMIOTERÁPICOS? CARDIOPROTETORES? amifostina NEFROPROTETORES? amifostina

PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO? BIOLOGIA MOLECULAR? TERAPIA GÊNICA ?