TEP- Estratificação de risco e anticoagulação na fase aguda Rodrigo Luís Barbosa Lima Médico pneumologista dos Hospitais Life Center e Biocor – BH – MG Preceptor do Ambulatório de Circulação Pulmonar do Hospital Júlia Kubitscheck – BH- MG

Conflitos de interesse Aula remuneradas para os Laboratórios Actelion e Pfizer Participação em evento médico internacional promovido pelo Laboratório Bayer Participação em evento médico internacional promovido pelo Laboratório Actelion

Di Ricco G. et al G. Ital. Cardiol. 1988; 18:578-584 Circulation. 2011; 123:1788-1830. ______________________________________________________________________ Mortalidade? 9.2% tratados 25.2% não tratados Di Ricco G. et al G. Ital. Cardiol. 1988; 18:578-584

CHEST 2002; 121:877–905

Por que estratificar? Questões clínicas relacionadas à estratificação: Local do tratamento: Domiciliar Hospitalar Agressividade do tratamento: Anticoagulação Trombólise/embolectomia

Estratificação inicial: ICOPER Mortalidade 52,4% < 90 mmHg 14,7% normotensos Circulation 2006;113:577-582

Estratificação Avançada: Escores clínicos:

PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) 15.531pacientes 186 hospitais Pensilvânia AJRCCM. 2005;172:1041-1046

ECR aberto, não inferioridade, multicêntrico Baixo risco PESI I-II Hospital < 24h X hospital ≥ 5d: enoxaparina → AVK Desfecho primário: TEV recorrente em 90d Segurança: sangramento em 14 e 90 d e mortalidade em 90 dias Margem de não inferioridade= 4% N= 344 pcts Lancet 2011; 378: 41–48

Arch Intern Med. 2010;170:1383-1389

Arch Intern Med. 2010;170:1383-1389

Chest. 2012;141:916-922 N= 526 pctes. Mortalidade 30 dias= 7,6% Desfecho 1º: mortalidade em 30 dias Desfecho 2º: mortalidade + recorrência TEV não-fatal + sangramento não-fatal Chest. 2012;141:916-922

Estratificação avançada: Achados de imagem: Ecocardiograma N= 2392 pctes Lancet 1999; 353: 1386–89

European Heart Journal (2008) 29, 1569–1577

8 estudos. N= 1249 pctes Critical Care 2011, 15:R103

Estratificação avançada: Achados de imagem: AngioTC EMC: N= 457 pctes 303 pctes c/ critérios de disfunção de VD na angioTC Desfecho: mortalidade ou det. clínica em 30d VPN=97% VPP=09% 0,86 (0,82-0,91) European Heart Journal (2011) 32, 1657–1663

Estratificação avançada: Marcadores bioquímicos 13 estudos 1132 pctes 51% c/ elevação Desfecho: † 30d Am J Respir Crit Care Med 2008;178:425–430

Critical Care 2011, 15:R103

Estratificação avançada: Marcadores bioquímicos CHEST 2009; 136:974–982

CHEST 2009; 136:974–982

Estratificação avançada: European Heart Journal (2012) 33, 3014–3022

Conceitos emergentes: combinação de marcadores Pontuação de 0-41 pts ≤ 6= classe I- risco baixo 7-17= classe II- risco interm. ≥ 18= classe III- risco alto 570 pctes com TEP ECO, BNP e Trop I Eventos em 30 d: Morte Choque Recorrência de TEV Am J Respir Crit Care Med 2010;181:168–173.

Estratificação de Risco Implicação Terapêutica Risco precoce de mortalidade relacionada a EP Marcadores de Risco Terapêutica Clínico (choque / hipotensão) Disfunção VD Injúria Miocárdica Elevado > 15% +++ + Trombólise ou embolectomia Não elevado Intermediário 3 a 15%  Hospitalização Baixo < 1% Alta precoce ou tratamento domiciliar Na presença de choque ou hipotensão não são necessários marcadores de disfunção de VD ou injúria miocárdica para caracterização de risco elevado de mortalidade precoce. Hipotensão tem risco menor que choque, MAS a expectativa de mortalidade ainda é mto alta e justifica a classificação como pacte de alto risco, necessitando terapia agressiva imediata. Guidelines on the diagnosis and management of acute PE. Eur Heart J. 2008;29(18):2276-315 23

TRATAMENTO DA EMBOLIA PULMONAR GERAIS Prevenir a morte Reduzir a morbidade do evento agudo Prevenir a hipertensão pulmonar tromboembólica ESPECÍFICOS Prevenir a extensão local do trombo Prevenir que o trombo embolize Acelerar a fibrinólise, em certas circunstâncias OBJETIVOS Incidência aceitável de sangramento

Paciente grave Estratificação de Risco – Implicação Terapêutica Risco precoce de mortalidade relacionada a EP Marcadores de Risco Terapêutica Clínico (choque / hipotensão) Disfunção VD Injúria Miocárdica Elevado > 15% +++ + Trombólise ou embolectomia Não elevado Intermediário 3 a 15%  Hospitalização Baixo < 1% Alta precoce ou tratamento domiciliar Na presença de choque ou hipotensão não são necessários marcadores de disfunção de VD ou injúria miocárdica para caracterização de risco elevado de mortalidade precoce. Hipotensão tem risco menor que choque, MAS a expectativa de mortalidade ainda é mto alta e justifica a classificação como pacte de alto risco, necessitando terapia agressiva imediata. Guidelines on the diagnosis and management of acute PE. Eur Heart J. 2008;29(18):2276-315 25

TRATAMENTO DA EMBOLIA PULMONAR Trombolíticos PONTOS POSITIVOS Acelera a lise do trombo Apressa a reperfusão do tecido pulmonar Reverte a falência do ventrículo direito DÚVIDAS Diminui a mortalidade? Diminui a recorrência da EP? Diminui a incidência de hipertensão pulmonar crônica?

Eficácia do trombolítico na instabilidade hemodinâmica ECR unicêntrico (México) SK 1,5 milhão UI seguida por HNF HNF → PTTa 2-2,5 X controle Estudo interrompido com N=8 Mortalidade com HNF: 100% (4 em 4) – 3 necrópsias= TEP. Óbitos em até 3h da admissão Mortalidade com SK: 0 (sem mortalidade após 2 anos) J Thromb Trhombol 1995;2:227

Todos estudos randomizados, comparam trombolítico com heparina em pacientes com EP aguda. 11 estudos com 748 pac. Circulation. 2004; 110:744-749. Conclusão: Dados atualmente disponíveis não fornecem evidência de um benefício da terapia trombolítica, em comparação com a heparina, no tratamento inicial de pacientes não selecionados com embolia pulmonar aguda. Um benefício é sugerido nos doentes com maior risco de recorrência ou morte.

Dados do Nationwide Inpatient Sample: RR=0.20; 95% CI, 0.19-0.22 RR=0.10; 95% CI, 0.08-0.13 RR= 0,31; IC95%, 0,30-0,32 p< .0001 Dados do Nationwide Inpatient Sample: Pctes internados de 1999-2008 + de 2.000.000 pctes com diagnóstico de TEP Instabilidade hemodinâmica = choque ou VM The American Journal of Medicine (2012) 125, 465-470

Paciente estável Estratificação de Risco – Implicação Terapêutica Risco precoce de mortalidade relacionada a EP Marcadores de Risco Terapêutica Clínico (choque / hipotensão) Disfunção VD Injúria Miocárdica Elevado > 15% +++ + Trombólise ou embolectomia Não elevado Intermediário 3 a 15%  Hospitalização Baixo < 1% Alta precoce ou tratamento domiciliar Na presença de choque ou hipotensão não são necessários marcadores de disfunção de VD ou injúria miocárdica para caracterização de risco elevado de mortalidade precoce. Hipotensão tem risco menor que choque, MAS a expectativa de mortalidade ainda é mto alta e justifica a classificação como pacte de alto risco, necessitando terapia agressiva imediata. Guidelines on the diagnosis and management of acute PE. Eur Heart J. 2008;29(18):2276-315 30

Opções terapêuticas para o TEP no paciente estável Heparina não fracionada IV. Heparina de baixo peso molecular (HBPM). Fondaparinux. Novos anticoagulantes? Considerando o alto índice de mortalidade nos pacientes não tratados o tratamento anticoagulante deve ser iniciado no paciente com forte suspeita clínica, mesmo antes da confirmação diagnóstica

Lancet. 1960; 1:1309-1312.

Opções terapêuticas para o TEP no paciente estável Heparina não-fracionada: Insuficiência renal grave (Clearance creatinina < 30 mL/min); Risco alto de sangramento; Pacientes de alto risco (hipotensos) Obesos, desnutridos, idosos (questionável)

1951 pacientes com EP de baixo risco ou assintomáticos. Ann Intern Med. 2004; 140:175-183. 1951 pacientes com EP de baixo risco ou assintomáticos. A analise final demonstrou que o tratamento com HBPM foi pelo menos tão eficaz quanto HNF em relação a taxa de recorrência do TEV e pelo menos tão seguro em relação a hemorragia grave. Todas as causas de mortalidade foram semelhantes nos dois grupos.

Estudo randomizado, aberto, 2213 pac Estudo randomizado, aberto, 2213 pac. com EP sintomática comparando eficácia e segurança da fondaparinux com HNF. 5,0 mg ↓ 50 kg 7,5 mg 50 – 100 kg 10,0 mg ↑ 100 kg Conclusão: fondaparinux SC uma vez ao dia, sem monitorização, é tão efetiva e segura quanto a HNF no pac. com EP hemodinamicamente estável.

Opções terapêuticas para o TEP no paciente estável E o conceito de monoterapia oral ??? European Heart Journal (2012) 33, 3014–3022

Estudo randomizado, duplo cego comparando eficácia e segurança da heparina IV continua + acenocumarol com acenocumarol sozinho no tratamento da TVP no domicilio. Objetivo primário: confirmar extensão assintomática ou recorrência do TEV durante 6 mese de seguimento N Engl J Med. 1992; 327:1485-9. Pacientes Eventos sintomáticos % Extensão assintomática TVP % Heparina + Acetocumarol 60 6,7 8,2 20 39,6 P = 0,058 <0,001

Opções terapêuticas para o TEP no paciente estável A anticoagulação rápida só pode ser alcançada com anticoagulantes parenterais.

ECR, aberto, de não inferioridade N= 4832 pctes Rivaroxaban 15 mg BID por 3 sem → 20 mg MID ou Enoxaparina + dose ajustada de AVK por 3, 6 e 12m Desfecho 1º: recorrência de TEV Desfecho de segurança: sangramento maior ou sangramento clinicamente relevante não maior N Engl J Med 2012;366:1287–1297

N Engl J Med 2012;366:1287–1297 HR=1,12; IC 95%, (0,75-1,68) HR= 0.90; 95% CI, (0.76 to 1.07) HR=0.49; 95% CI, (0.31-0.79) N Engl J Med 2012;366:1287–1297

Paciente estável Estratificação de Risco – Implicação Terapêutica Risco precoce de mortalidade relacionada a EP Marcadores de Risco Terapêutica Clínico (choque / hipotensão) Disfunção VD Injúria Miocárdica Elevado > 15% +++ + Trombólise ou embolectomia Não elevado Intermediário 3 a 15%  Hospitalização Baixo < 1% Alta precoce ou tratamento domiciliar Trombólise ??? Na presença de choque ou hipotensão não são necessários marcadores de disfunção de VD ou injúria miocárdica para caracterização de risco elevado de mortalidade precoce. Hipotensão tem risco menor que choque, MAS a expectativa de mortalidade ainda é mto alta e justifica a classificação como pacte de alto risco, necessitando terapia agressiva imediata. Guidelines on the diagnosis and management of acute PE. Eur Heart J. 2008;29(18):2276-315 41

OBRIGADO rodrigolimamed@uol.com.br