Trombose Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático Tríade de Virchow: lesão da parede vascular estase sangüínea alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade

TROMBOFILIA alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose

TROMBOFILIA HEREDITÁRIA distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose indivíduos jovens história familiar de trombose

Trombofilias Hereditárias Mutação G1691A do gene do F V (F V Leiden) Mutação G20210A do gene do F II Deficiência de ATIII Deficiência de PC Deficiência de PS Hiperhomocisteinemia

Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária Redução das proteínas anti-trombóticas: Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS Aumento da proteínas protrombóticas: Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW

Prevalência estimada das trombofilias congênitas (%) População normal RR 1º evento TEV Pacientes selecionados ñ selecionados Hcy 2,0-6,0 10,0-25,0 13,1-26,7 25 ATIII 0,02-0,04 0,9-2,8 3,0-7,5 PC 10 0,2-0,4 2,5-5,0 3,3-5,6 PS ~ 0,3 1,3-4,1 2,8-5,0 FV Leiden 4 4,0-4,8 14,1-21,0 28,0-40,0 Prot Mut 2,0-2,7 2,5 5,0-6,2 16,0-18,0

IIa PAt Xa Xa X II VIII:C / FvW PC TFPI Xa VIIIa + FvW PCa PCa + PS endotélio trombina EPCR PAt Xa Xa X II VIII:C / FvW PC TFPI Xa VIIIa + FvW PCa PCa + PS PAt PCa VIIa FT FT VIIa Va IIa Fibroblastos ou monócitos V XI Plaqueta Va FT VIIa AT-III XIa IXa IX PAt IXa XIa X Fibrinogênio II Va VIIIa Xa Plaqueta ativada Fibrina IIa XIIIa XIII Fibrina estabilizada

Ativação e inativação do FV e do FV Leiden C1 C2 A2 A1 COOH NH2 FV B Trombina APC FVa Ca2+ cadeia pesada cadeia leve 506 FV:R506 FV:Q506 306 FVi 679

Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil Grupo étnico Caucasianos Africanos Asiáticos Indígenas Nº 152 97 40 151 FVQ506 4 1 % 2,6 0,6 Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999

Prevalência de trombose entre familiares (def. proteínas com FV Leiden) Sintomas de trombose Autor Koeleman (1994) (1995) Van Boven (1996) Mutação s/ mutação FVQ506 Def PC Def PC+FVQ506 Def PS Def PS+FVQ506 Def AT Def AT+FVQ506 Presença 2 12 16 1 3 4 11 Ausência 28 18 22 7 6 % 10 36 73 14 43 66 80 20 57 92

Mutação G20210A do gene da protrombina Elevação dos níveis plasmáticos da protrombina (~25%), com maior geração de trombina e menor inativação do FV pela PCa

S-adenosil homocisteína Dieta Metionina S-adenosil metionina S-adenosil homocisteína Homocisteína SAH hidrolase Metionina adenosil transferase 5-metil tetrahidrofolato Tetrahidrofolato 5, 10-metileno tetrahidrofolato Metionina sintetase Vitamina B12 MTHFR Cistationina Cisteína Glutationa Taurina SO4-2 CS + Vit. B6 Cistationase + Vit. B6  CB Betaína BHMT

Hiperhomocisteinemia Patogênese da lesão átero-trombótica descamação endotelial, proliferação das células musculares lisas e espessamento da íntima (H2O2). ativação do fator V, interferência com a ativação da proteína C e expressão da trombomodulina. inibição da ligação do t-PA. menor produção de EDRF / NO e prostaciclina. indução da atividade do fator tecidual. supressão da expressão do sulfato de heparan. inibição da ADP-ase.

Hiperhomocisteinemia: Etiologia Congênita: - Cistationina Sintetase:  homozigótica: homocistinúria hereditária  heterozigótica: hiperhomocisteinemia leve - Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): mutações (raras):  atividade enzimática forma termolábil: atividade < 50% a 37o C homozigose:  homocisteína heterozigose: níveis normais

Hiperhomocisteinemia: Etiologia Adquirida: - Deficiências de folato, vit. B12 e vit. B6 - Insuficiência renal, hipertireoidismo, diabete melito, psoríase grave, doenças malignas. - Drogas: anticoncepcionais orais, fenitoína, metotrexato, carbamazepina

Inibidores Fisiológicos da Coagulação Deficiência Tipos Atividade fator Sobreposição com normais Deficiência adquirida ATIII I/II/HBS ~ 50% ausente PO, PP, RN, CIVD, heparina, hepatopatia PC I/II presente RN, CIVD, AVK, hepatopatia PS I/II/III Idem PC + gestação, uso de estrógenos

Trombofilia hereditária História familiar de trombose venosa Trombose em indivíduos jovens Trombose venosa recorrente Trombose venosa idiopática Trombose venosa após fator desencadeante mínimo Resistência heparínica Necrose secundária a AVK Púrpura neonatal fulminante Trombose em local pouco comum Abortamentos/perdas fetais recorrentes inexplicados

Trombofilias Adquiridas Cirurgia / Trauma Imobilização prolongada Idade avançada Câncer Doenças Mieloproliferativas Trombose prévia Gestação / Puerpério Terapia de reposição hormonal / Anticoncepcionais orais Síndrome antifosfolípide

Síndrome Antifosfolípide (SAF) Tromboses arteriais e /ou venosas; Complicações obstétricas Presença de anticorpos antifosfolípides

Critérios Obstétricos para a Classificação da SAF Critérios Clínicos  1 morte fetal de um feto morfologicamente normal  10a semana gestacional, sendo feto morfologicamente normal através do US ou de exame direto; ou  1 parto prematuro de RN morfologicamente normal  34a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave, ou insuficiência placentária grave.  3 abortamentos consecutivos inexplicados após a 10a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna; ou Critérios Laboratoriais Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da 2-glicoproteína I. Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.

Síndrome Antifosfolípide - Fisiopatologia 2-glicoproteína I tem baixa afinidade por fosfolípides com carga elétrica negativa a presença de anticorpos ligados a duas moléculas de 2-glicoproteína I aumenta a afinidade da 2-glicoproteína I às superfícies fosfolipídicas a ligação do complexo anticorpos/ 2-glicoproteína I à membrana celular leva à ativação fraca das células necessidade de um segundo estímulo (“gatilho”) para o aparecimento do evento trombótico de Groot et al; JTH 2005