PRINCÍPIOS DA ANTIBIÓTICOTERAPIA CARACTERÍSTICA DE UM ANTIBIÓTICO IDEAL: Interfere com as funções vitais da bactérias sem comprometer as células do hospedeiro.  Toxicidade seletiva para o agente infectante Baixa incidência de efeitos adversos e toxicidade para o hospedeiro Não desenvolve o aparecimento de resistências bacterianas. Comodidade de administração e menor custo

Critérios que orientam a escolha: Diagnóstico da infecção (achados clínicos) Identificação do patógeno causador da doença e conhecimento da prevalência dos microorganismos causadores do processo infeccioso Seleção do antibiótico: Eficácia (espectro da ação antimicrobiano) Capacidade de atingir o sítio da infecção – local da infecção (ex. meningite, infecção óssea, urinária, etc) Segurança terapêutica (<efeitos adversos e tóxicos) Comodidade de administração e custo Situações clínicas especiais do hospedeiro: idade, gravidez, lactação, insuficiência hepática ou renal, história prévia de hipersensibilidade.

PRESCRIÇÃO DE UM ANTIBIÓTICO DOSE VIA INTERVALO DURAÇÃO FARMACOCINÉTICA Como deve ser acompanhado o tratamento? MELHORA CLÍNICA (redução da febre, melhora do estado clínico e involução do processo infeccioso).

Infecções odotológicas e agentes causais mais comuns INFECÇÃO MICROORGANISMOS Cárie dental Cocos e bacilos (+) aeróbios: Streptococcus, Lactobacillus Gengivite Anaeróbios: Eubacterium, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacteriodes sp, Actinomyces Abscessos periodontais Cocos (+) aeróbico: Streptococcus Cocos (+) anaeróbio: Peptostreptococcus Bacilo (-) anaeróbio: Fusobacterium Abscessos periapicais Peptostreptococcus, Eubacterium, Actinomyces Infecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias bactérias (+) aeróbios: Strept., Lactobacillus, actinomyces Periodontite Anaeróbios: Actinobacillus, Bacterioides, Fusobacterium, capnocytophaga

Composição microbiológicas das placas bacterianas Padrão microbiol. Placa bacteriana Infecção associada Cocos e bacilos (+) aeróbios e anaeróbios: Streptococcus sp Lactobacillus Actinomyces Streptococcus mutans Placa dental Placa cariogênca Ausente Doença cárie anaeróbios: Actinomyces sp Eubacterium sp Peptostreptococcus Placa supragengival Infecções endodôntica Abscessos periapical Gengivite Bacilos anaeróbios gram (-) e espiroquetas: Bacterioides sp Actinobacillus sp Fusobacterium sp Capnocytophaga sp Placa subgengival Periodontite Pericoronarite Infec. do espaço facial Abscesso periodontal GUNA (gengivite úlcero-necrosante aguda)

Antibióticos: Bacteriostático x Bactericida Sem antibiótico Bacteriostático Número de bactérias Bactericida Tempo (unidades arbitrárias)

SÍTIOS DE AÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE ANTIBIÓTICOS Inibidores da parede celular: Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Inibidores da DNA girases: Quinolonas RNA polimerase Metabolismo do ácido fólico: Rifampicina Trimetoprima Sulfonamidas Síntese protéica (50S): Macrolídeos (eritromicina) Cloranfenicol PABA Síntese protéica (30S): Membrana celular: Tetraciclinas Aminoglicosídeos Polimixinas Anfotericina

Resistência aos Antibióticos Mecanismos de Resistências:  Produção de enzimas pelas bactérias que inativa os antibióticos.  Alteração dos sítios de ligação dos antibióticos Presença de uma bomba de efluxo que diminui o acúmulo de antibióticos na bactéria. O desenvolvimento de uma via que transpõe a reação inibida pelo antibiótico (superprodução de PABA)

Estratégias para reduzir a resistência bacteriana  Controlar a prática de prescrição do antibiótico “dor de garganta, ouvido inflamado, tosse prolongada, febre viral” Educação médica continuada nas práticas dos profissionais Reduzir a transmissão dos germes resistentes aos paciente, especialmente em ambientes fechados, como UTIs, com paciente grave e em uso de múltiplos antimicrobianos.

ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS Inibidores da Síntese da Parede Celular Profa Tania Tano  Importante grupo de antibióticos  Estrutura Química  Mecanismo de Ação  Efeitos Farmacológicos e Clínicos Os antibióticos beta-lactâmicos constituem um importante grupo de antibiótico, um dos mais utilizados clinicamente Apresentam o anel beta-lactâmico em sua estrutura química. Este anel é comum neste grupo de antibióticos e confere a sua atividade antimicrobial. Apresentam o mesmo mecanismo de ação – inibidores da parede ceular Ainda, compartilham de diversos efeitos farmacológicos e clínicos

Antibióticos -Lactâmicos Anel -lactâmico PENICILINAS CEFALOSPORINAS ESTRUTURA QUÍMICA: Os antibióticos beta-lactâmicos contém o anel B (anel beta-lactâmico), constituído de 4 ligações, ligado a uma cadeia lateral que podem conter radicais como substituintes. CONSTITUINTES DOS ANTIBIOTICOS BETA-LACTÂMICOS: Fazem parte dos antibióticos beta-lactâmicos as Penicilinas, as Cefalosporinas, os Monobactâmicos e os Carbapenens. Os Aneis beta-lactâmicos das Penicilinas e Cefalosporinas podem ser rompidos por enzimas produzidas por algumas bactérias, as beta-lactamases. A produção desta enzima pelas bactérias e constitui o principal mecanismo de resistência a estes beta-lactâmicos, uma vez que a integridade do anel é importante para a sua atividade antimicrobial. Os Monobactãmicos e Carbapenens foram desenvolvidos para ser resistentes ás beta-lactamases. A configuração esteroquímica diferente no anel beta-lactâmico impossibilita a hidrólise pelas beta-lactamases. O Ácido Clavulânico, apesar de não ter atividade bactericida ou bacteriostático – inibe as beta-lactamases e é frequentemente associado às´Penicilinas e Cefalosporinas para o tratamento das infecçções por microorganismos produtores de beta-lactamases. MONOBACTÂMICOS CARBAPENENS

PENICILINAS: Histórico Alexander Fleming (1928) Penicillinum notatum A Penicilina foi descoberta por acaso por Alexander Fleming, um microbiologista ingles, que ao trabalhar com placas de culturas de Estaphyloccus teve a contaminação com um fungo do gênero Penicillinum. Ele observou que o fungo impedia o crescimento das bactérias ao redor do fungo. Assim, Fleming sugerium que o fungo produzia uma substância que inibia o crescimento bacteriano e esta substância foi denominada de Penicilina. A primeira evidência do uso clínico da penicilina foi em 1941, quando uma pequena quantidade de penicilina, extraída da cultura de Estaphylococus foi administrada a um policial inglês que apresenta septicemia induzida por Staphylococos e Estreptococos com abscessos múltiplos (sulfas não tem efeito em secreções purulentas) – Foi administrado neste paciente Penicilina G (IV) de 3 em 3 horas durante 5 dias. Durante o tratamento, a Penicilina era coletada a partir da urina do paciente e novamente administrada. Após 5 dias de tratamento, o policial apresentou melhora sintomática da infecção bacteriana, no entanto o tratamento foi suspenso por falta de Penicilina e o paciente veio a falecer. As cefalosporinas foram descobertas logo depois, em 1945 por Giusepp Brotzu e também inicialmente obtida da cultura contaminada por um fungo. A partir do conhecimento da estrutura química destes antibióticos beta-lactâmicos, foi possível desenvolver os medicamentos semi-sintéticos e sintéticos, procurando a síntese de um antibiótico ideal, com amplo espectro de ação, boa absorção oral e isento de efeitos adversos.

Mecanismo de Ação: Bactericida Polímeros de polissacarídeos e peptideoglicanos interligados Parede celular Membrana celular  P. osmótica Ligações cruzadas pelas transpeptidases A parede celular envolve a célula bacteriana como uma casca rígida, que protege contra influencias externas lesivas e protege a membrana celular de estourar devido à alta pressão interna (osmótica). A estabilidade da parede celular deve-se estrutura do peptideoglicano (mureína), que consiste de candeias lineares de peptideoglicanos, interligados por ligações pépticas cruzadas formando uma grande rede que reveste a membrana plasmática das bactérias. As cadeias de peptideosglixanos contém N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico, unidos entre si. Estas unidades são sintetizadas na bactéria e transportadas para o exterior. A enzima transpeptidase une as cadeias lineares dos peptideoglicanos através de ligações pépticas dos aminoaçucares adjacentes. Os antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede – São agentes bactericidas, uma vez que a parede celular é uma estrutura rígida e importante para manter a integridade da bactéria, conferindo resistência contra a alta pressão osmótica do meio intracelular. Um dos últimos passos da síntese da parede celular é a ligações cruzadas entre as cadeias lineares de peptideoglicanos através de ligações pépticas entre os resíduos de açucares. As ligações cruzadas entre as cadeias de peptideoglicanos é catalizada pelas enzimas transpeptidases. Os antibióticos beta-lactâmicos inibem a transpeptidase, provavelmente por acilação da enzima. A ausência destas ligações cruzadas entre as cadeias de peptideoglicanos torna a parede celular frágil, facilitando a lise da bactéria pela alta pressão osmótica intracelular. Resíduos de açucares Peptídeoglicano

MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS GRAM (+) GRAM (-) -lactamases P = Penicilinas Parede celular P P Membrana plasmática ALÉM DA INIBIÇÃO DIRETA DAS LIGAÇÕES CRUZADAS ENTRE AS CADEIAS LINEARES DE PEPTIDEOGLICANOS, OS BETA-LACTÂMICOS PODEM AINDA INTERAGIR COM PLPs, ENCNOTRADAS NA MEMBRANAS PLASMÁTICAS DA BACTÉRIAS GRAM (+) E GRAM (-). A INTERAÇÃO COM AS PLPs INIBE A TRANSPEPTIDASE E PARECE AINDA ATIVAR ENZIMAS “AUTOLISINAS” QUE FAVORECEM A LISE BACTERIANA. Composição da parede celular das bactérias Gram (+) e Gram (-): Presença de beta-lactamases PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas autolisinas Interagem com as PLPs Inibição da transpeptidases Lise bacteriana

MECANISMO DE RESISTÊNCIA 1 Enzimas -lactamases 1 - Inativação do antibiótico pelas -lactamases 2 - Alterações conforma-cionais das PLPs 3 - Redução da permeabili-dade da parede celular 4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico Porina 3 1- A inativação dos antibióticos beta-lactâmicos pelas beta-lactamases produzidas por algumas bactérias contituí o principal mecanismo de resistência aos antibióticos. Algumas cepas de Staphyloccos aureus, Haemophylus sp e Escherichia coli produzem beta-lactâmases que hidrolizam as Penicilinas, mas não as cefalosporinas. Entretanto as Pseudomonas e Enterobacter produtoras de beta-lactamases hidrolizam tanto as Penicilinas quanto as cefalosporinas. 2. Alterações conformacionais das PLPs, produzindo ptons com baixa afinidade para interagir com os beta-lactâmicos, Este mecanismo é o responsável dos Staphylococos aureus à meticilina e pela resistência ás penicilinas dos pneumococos e enterobactereas. 3. Ausência dos canais de porina é responsável pela resistência de algumas bactérias gram (-) 4. Presença de uma bomba de efluxo é responsável pelo efluxo da nafcilina pela salmonella. PLPs Penicilina 2

CLASSIFICAÇÃO Classes Representantes PENICILINAS NATURAIS Semi-sintética PENICILINA G (benzilpenicilina) Penicilina G Procaína Penicilina G Benzatina Penicilina V (fenoximetil-P) P. Resistentes às -lactamases (penicilinases): P. ANTIESTAFILOCÓCICAS Meticilina Oxacilina Cloxacilina Aminopenicilinas: Espectro estendido para gram (-) Ampicilina Amoxicilina Carboxipenicilinas: P. ANTIPSEUDOMONAS Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinas: Piperacilina Mezlocilina

PENICILINA G (benzilpeinilina) Pobre Não Absorção R. -lact. Espectro de Ação PENICILINA G (benzilpeinilina) Penicilina V (fenoximetil-P) Penicilina G Procaína Penicilina G Benzatina Pobre Razoável Não Cocos Gram (+): Strept., pneumococcus; Staphylococcus aureus* Cocos gram (-): Neisseira, actinomyces, vários anaeróbicos e espiroquetas P. Resistentes às -lactamases: Meticilina Oxacilina Cloxacilina Pobre (iv) Boa Sim P. ANTIESTAFILOCÓCICAS Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis produtores de -lactamses Aminopenicilinas: Ampicilina Amoxicilina Excelente Espectro estendido (Enterobacteriaceae, E. coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella Haemophilis influenzae e Helicobacter pylori) Carboxipenicilinas: Carbenicilina Ticarcilina Largo espectro + pseudomonas P. ANTI-PSEUDOMONAS Ureidopenicilinas: Piperacilina mezlocilina Amplo espectro (Pseudomonas e Klebsiella) + inibidores de -lactamases AS PENICILINAS PODEM SER CLASSIFICADAS DE ACORDO COM A ABSORÇÃO, RESISTÊNCIA AS BETA-LACTAMASES E ESPECTRO DE AÇÃO. PENICILINA G (benzilpenicilina): Pobre absorção oral – instável em pH ácido Não é resistente às beta-lactamases Espectro de ação: Atua primordialmente contra cocos gram (+) e alguns gram (-) Penicilina V – semi-sintética foi desenvolvida para ser estável em pH ácido – sendo administrada pela via oral – porém apresenta uma pobre biodisponibilidade, sendo usada somente para tratar infecções menores (4x ao dia) Penicilina Procaína e Benzatina – são duas formulações de Penicilinas de depósitos – absorção lenta, porém seu efeito é de longa duração AS PENICILINAS RESISTÊNTES ÀS BETA-LACTAMASES: Absorção – depende da estabilidade ácida – São também conhecidas como Penicilinas anti-estaphylococos, porque são atuam contra bacterías produtoras de beta-lactamses. AS AMINOPENICILINAS E AS UREIDOPENICILINAS – São também conhecidas como Penicilinas de espectro ampliado, porque têm o mesmo espectro da Penicilina G, porém são mais ativas contra bactérias gram (-) CARBOXIPENICILINAS E UREIDOPENICILNAS – ANTI-PSEUDOMONAS

PENICILINAS NATURAIS PENICILINA G (benzilpenicilina) PENICILINA V (Fenoximetilpenicilina) Espectro de Ação: Cocos Gram (+): Streptococcus, mas não enterococcus (Streptococcus viridans*, S. Pneumoniae* , Staphylococcus aureus*, S. epidermidis*, gonococcus*); vários anaeróbios (Clostridium sp; mas não B. fragilis) e espiroquetas. NÃO SÃO RESISITENTES ÀS -LACTAMASES Absorção: Pen G (instável em meio ácido – adm. Parenteral) Pen V (Oral) Distribuição: Ampla pelos fluídos corporais e tecidos (exceto SNC- exceto na meningite) Excreção: Renal: 10% Filtração glomerular + 90% Secreção tubular (competição com a Probenicida) Penicilina G – T1/2 = 30 minutos Pen V T1/2 = 2 h

Representantes Pecularidades Penicilina G cristalina Penicilina G Procaína Penicilina G Benzatina Penicilina G + Probenicida Penicilina V Aminopenicilinas: Ampicilina / Amoxicilina Amoxicilina + Ac. Clavulânico Resistentes às -lactamses Meticilina (iv) Oxacilina / Dicloxacilina (o) Carboxipenicilinas: Carbenecilina / ticarcilina Ureidopenicilinas: Piperacilina Espectro: cocos (+) aeróbios e anaeróbios Curta duração, labilidade ácida, rápida excreção renal, inativação por -lactamase. Suspensão de penicilina, absorção lenta e longa duração Retardo na excreção renal, maior duração Ácido resistente (oral) Espectro ampliado: Enterobacteriaceae: E. Coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae Resistentes ás -lactamases, indicadas para gemes produtores da enzima (Estafilococos) Espectro estendido para pseudomonas Espectro ampliado para pseudomonas

ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSA Penicilinas: AMOXICILINA AMPICILINA TICARCILINA PIPERACILINA + Inibidores das -lactamases (grupo 2) CLAVULANATO, SULBACTAM ou TAZOBACTAM + AS PENICILINAS PODEM SER ASSOCIADAS AOS INIBIDORES DA BETA-LACTAMASES – Estes inibidores das beta-lactamases não têm efeito bacteriostático ou bactericida, no entanto amplia o espectro de ação dos beta-lactamicos, podendo ser administrados para o tratamento de infecções induzidas por bactérias produtoras de beta-lactamses. CLAVULIN IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas) produtoras de -lactamases.

Indicações da Penicilinas na Odontologia Infecções bacterianas orais, bucal, placa bacteriana, placa supragengival e subgengival induzidas por cocos e bacilos gram (+) aeróbios e anaeróbios, cocos gram (-) anaeróbios, espiroquetas e outros microrganismos de localização oral. Outras indicações: Infecções ósseas, de tecido mole e pele - estreptococos Infecções respiratórias - pneumococos, M. catarhalis, H. influenzae Endocardite - Meningite Infecções urinárias, queimaduras, gonorréia, etc  Pacientes alérgicos às Penicilinas: substituição por macrolídeos (eritromicina, clindamicina) ou cefalosporina

Esquemas de administração e farmacinéticas das penicilinas mais usadas na odontologia Fármaco Dose Via Intervalo Pico T1/2 Pen G procaína 300.000UI IM 12-24 h 1-3 h 18 h Pen V 400.000-80.000UI Oral 6 h 1 h 2 h Ampicilina 250-500mg 1g Im, iv 4-6 h 1,5 h Amoxicilina 250-500 mg 8 h 1-2 h Amoxicilina c/ ác. Clavuânico 500/125 mg Oxacilina IV 4 h - 0,5-1 Dicloxacilina

Esquema de Administração (adultos) e T1/2 Penicilina Dose diária (g ou UI Via Intervalo (h) T1/2 (h) Benzilpenicilina (G) Cristalina Procaína Benzatina 2-24 milhões UI 400-800 mil UI 1,2 milhão UI IV IM 2-6 12 b 0,5 18a 2 Fenoximetilpenicilina (V) 1-4 milhões UI O 6 1-2 Resistentes às -lact. (anti-estafilococos): Oxacilina 2-12 g O, IM, IV Cloxacilina 2-4 g Espectro Ampliado: Ampicilina Amoxicilina 0,75-3 g 8 Carbenicilina 4-24 g 4-6 1,1 Ticarcilina 4-18 g 1,2 Piperacilina 1,3 “a” Longa meia-vida devido a liberação do depósito “b” Dose única nas faringoamigdalites e sífilis primária; mensal para a prevenção de febre reumática

Doses de Algumas Penicilinas DOSES (Adulto) Penicilinas:: Penicilina G (IV) - genérico Penicilina V (O) - genérico 1-4 mU (cada 4-6 H) 0,25-0,5 g (4 vezes ao dia) Antiestaphylococcus: Cloxacilina (O) - genérico Nafcilina (IV) - genérico Oxacilina (IV) - genérico 1-2 g (cada 4-6 H) Espectro Ampliado: *Ampicilina (O ou IV) - genérico *Amoxicilina (O) – genérico, Amoxil Amoxicilina+Clavulânico *Piperacilina (IV) – genérico, Pipracil *Ticarcilina (IV) – Ticar 0,5-5 g oral (cada 6H) 0,25-0,5 g (3 vezes ao dia) 500 mg (2-3 vezes ao dia) 3-4 g (cada 4-6 H) 3 g (cada 4-6 H)

REAÇÕES ADVERSAS ALERGIAS: Prurido, erupção cutânea, febre, lesões orais, edema articular, distúrbios respiratórios e choque anafilático. Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia TOXICIDADE: Irritação local: dor (IM) e tromboflebite (IV) Neurotoxicidade - convulsão Toxicidade catiônica – arritmias Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina) As penicilinas não são tóxicas para o Homem. A incidência de efeitos adversos são raros. A principal reação adversa (5-10%) é caracterizada pela reação de hipersensibilidade.

PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL 90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases. Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases) Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases. 20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.

ANTIBIÓTICO -LACTÂMICO CEFALOSPORINAS ANTIBIÓTICO -LACTÂMICO  Estrutura Química  Mecanismo de Ação  Efeitos Adversos Classificadas em Gerações dependendo do espectro de ação: 1a, 2a, 3a e 4a Geração. Contem o anel beta-lactâmicos em sua estrutura química Têm o mesmo mecanismo de ação das Penicilinas Os efeitos adversos são semelhantes – Reação de hipersensibilidade Maior espectro de ação para bactérias gram (-) e é menos susceptivel à hidrólise pelas beta-lactamases

Estrutura Química Núcleo do ácido 7-aminocefalosporânico -lactamases (cefalosporinases) Núcleo do ácido 7-aminocefalosporânico Substituição em R1 e R2 produz os derivados

Classificação – Espectro de Ação Geração Exemplos Espectro Primeira Cefazolina (I), Cefalotina ((I), Cefalexina (O) Cocos Gram-(+): Streptococus, S.aureus Bacilos Gram-(-): E.coli, Klebsiella e Proteus Segunda Cefuroxima (I), Cefaclor (O), Cefoxitina(I), Cefotetan (I) (-) ativa contra Gram-(+) que a de 1a. Geração > Espectro contra Gram (-) e Aeróbios E.coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, Morasella catarrhalis. Terceira Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I), Ceftazidima (I) >> Gram (-), inclusive Pseudomonas atravessa melhor BHE Ativo Haemophilus e Neisseria produtoras de -lactamses. Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonieae e S. pyogenes Quarta Cefepima (I) Mais resistente às -lactamases Mesma atividade das de 3a geração As cefalosporinas podem ser classificadas de acordo com o seu espectro de ação em classes ou gerações Primeira – espectro semelhante às Penicilinas – atua mais contra cocos gram (+) que negativos Segunda - < espectro contra gram (+), mas > gram (-), mais resistentes ás beta-lactamases, tendo atividade contra Haemophylus e Neiseria produtoras de beta-lactamases e Pseudomonas Terceira - >> gram (-), inclusive Pseudomonas – atravessa melhor a BHE – Menigite Quarta – Boa atividade contra Pseudomonas, Enterobacteriaceae, S. aureus, S. pneumoniae e excelente contra Haemophylus e Neiseria.

FARMACOCINÉTICA Cefalosporinas + Ptns – grau variável PARENTERAL ORAL IM (dolorosa) IV Cefalexina (0,25-0,5g 4xd) Cefadroxil (0,5-1 g 2xd) Cefaclor, cefuroxima axetil (10-15 mg/Kg/d) Cefalotina, Cefoxitina, cefotaxima Cefepima, etc Cefalosporinas + Ptns – grau variável BHE Excreção Renal Distribuição Ampla 3a geração: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima

Indicações Clínicas 1a Geração: ex. Cefalexina (O), cefazolina (I) Infecções por Gram (+), em substituição às Penicilinas: Gengivite - Abscessos periodontais - Abscessos periapicais Infecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias - Periodontite Infecçoes ósseas, tecidos moles, pele, vias aéreas e urinárias 2a Geração: ex. Cefaclor (O), cefuroxima (I) Infecções por H. influenzae e M. catarrhalis – sinusite, otite e infecções do trato respiratório. Infecções por anaeróbios – peritonite e diverticulite Pneumonia (H. influenzae ou Klebsiella pneumoniae) 3a Geração: ex. Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I) Infecções GRAVES causadas por microrganismos resistentes a outros fármacos. Meningite (pneumococcus, meningococcus e H. influenzae, P. aerugonosa); Endocardite (S. viridans) Septicemia de causa desconhecida 4a Geração: ex. Cefepima (I) - Mesmas indicações das de 3a geração

Cefalosporina – EFEITOS ADVERSOS HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Neutropenia e trombocitopenia Uso prolongado: Super-infecções Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram)

Doses de Algumas Cefalosporinas DOSES (Adulto) 1a Geração: Cefadroxil (O) – genérico, Duricef Cefalexina (O) – genérico, Keflex Cefazolina (IV) – genérico, Keflin 0,5-1 g (2-4 vezes ao dia) 0,25-0,5 g (4 vezes ao dia) 0,5-2 g (cada 8H) 2a Geração: Cefoxitina (IV) – Mefoxin Cefuroxima (O) – genérico, Ceftin Cefuroxima (IV) Kefurox 1-2 g (cada 6-8H) 0,25-0,5 g (2 vezes ao dia) 0,75-1,5 g (cada 8H) 3a Geração: Cefotaxima (IV) – Claforan Ceftriaxona (IV) – Rocephin 1-2 g (cada 6-12 H) 1-4 g (cada 24H) 4a Geração: Cefepima (IV) – Maxipime 0,5 – 2 g (cada 12 H)

MACROLÍDEOS (Inibidores da síntese protéica) Profa Tania Tano  Antibiótico bacteriostático / Bactericida  Estrutura química – anel da lactona macrocíclica Espectro antimicrobiano – ~ Penicilina G Administrados pela via oral ou iv  Características famacológicas e tóxicas

ESTRUTURA QUÍMICA ERITROMICINA CLARITROMICINA CH3 OH HO H3C OCH3 N(CH3)2 O CH3 OCH3 HO H3C OH N(CH3)2 ERITROMICINA CLARITROMICINA 1952 - Streptomyces erythreus Anel lactona macrocíclica – 14 ou 16 átamos O CH3 OH H3C HO OCH3 N(CH3)2 N AZITROMICINA Os Macrolídeos são assim chamados por conter um ou mais anel de lactona de vários membros ao qual se ligam oss desoxi-açucares. A CLARITROMICINA difere da eritromicina somente por conter uma metilação do grupo hidroxil da posição 6. Enquanto que a AZITROMICINA difere pela adição de um grupo metil no atomo de nitrogênio. Estas modificações estruturais confere estabilidade em pH ácido, aumenta a penetração nos tecidos e amplia o espectro de ação Modificações estruturais:  Estabilidade pH ácido  > Biodisponibilidade oral

Inibidores da Síntese Protéica CLORAFENICOL (interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo) 50 S TETRACICLINA (interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo) MACROLÍDEOS (Liga-se à porção 50S, impede a translocação péptica) RNAm Direção do deslocamento AMINOGLICOSÍDEOS (interagem com a porção 30 S provoca leitura incorreta do código do RNAm)

MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS Efluxo do antibiótico por um mecanismo ativo Produção de uma enzima metilase que modifica o sítio ribossomal Hidrólise do macrolídeo por esterases produzidas por Enterobacteriaceae Mutação cromossomal que altera a proteína 50S do ribossoma Tanto a claritromicina como a azitromicina apresenta resistência cruzada com a eritromicina

Espectro de Ação Espécies Eritromicina Claritr Azitr Cocos gram (+): Streptococcus Estafilococcus Pneumococcus ++ 0,02-2g/ml 3++ + Cocos gram (-): Neisseria gonorrhoeae 0.12-2 g/ml Bastonetes gram (+): Corynebacterium diphtheriae Clostridium tetani Listeria monocitogenes 0,2-3 g/ml 1 g/ml 0,25-4 g/ml Bacilos gram (-) Enterobacteaceae /Pseudomonas Haemophillus influenzae - 1-32 g/ml Outros: Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Chlamydia sp M avium-intracelulare Toxoplasma gondii Mycobacterum leoprae 0,004-0,02 g/ml 0,01-2 g/ml 0,06-2 g/ml A eritromicina é eficaz contra os mesmos microrganismos atingidos pela Penicilina G, podendo ser uma alternativa para os pacientes alérgicos´à Penicilina. Além disso é fármaco de escolha para o tratamento das infecções (outros) A claritromicina tem espectro similar da eritromicina, sendo também eficaz contra H influenzae e mais efetiva contra patógenos intracelular A azitromicina Embora menos eficaz que a eritromicina contra os cocos gram (+) é bem mais eficaz nas infecções respiratórias por H influenzae. Exceto por seu alto custo, é atualmente a terapia preferida para a uretrite causada por chlamidia trachomatis Eficácia: 3+, geralmente efetivo (>80%); ++ eficácia moderada (50-80%) +, baixa eficácia (25-50%); -, baixa eficácia

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Tratamento das infecções odontológicas por bactérias gram (+), especialmente m pacientes alérgicos aos beta-lactâmico: Gengivite Abscessos periodontais - Abscessos periapicais Infecções pós-cirúrgicas e pós-exodontias - Periodontite Tratamento da Pneumonia comunitária e infecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e tecidos moles, em otite média por streptococos, staphylococos e pneumococos  Infecções por Helicobacter pylori (Claritromicina + Omeprazol + amoxicilina)  Infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae ou Chlamydia trachomatis (Azitromicina – 1g dose oral única)  Infecções por Chlamydia – respiratória, neonatal, genital e ocular (quando a tetraciclina é contra-indicada)  Coqueluche e tétano

FARMACOCINÉTICA FORMULAÇÕES: ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA Eritrex, Eritrofar, Ilosone Eritromicina, Pantomicina, Plenomicina Base: estearato de eritromicina Éster etilsuccinato de eritromicina Tópica: Ilosone Tópico , Pantomicina 250-500 mg 6x6h 40 mg/Kg/dia CLARITROMICINA (Claritromicina, Klaricid) 250-500 mg 12X12h 7,5mg/Kg/dia AZITROMICINA (Azitromicina, Azitrax , Novatrex , Zitromax , etc) 500 mg 1xdia 5-10 mg/kg

EFEITOS ADVERSOS  EFEITOS GASTRO-INTESTINAIS Dispepsia – náuseas/vômitos- diarréia – anorexia – dor abd. (Novos macrolídeos – melhor tolerado)  Reações alérgicas: febre e erupções, edema, urticária  Palpitações e arritmias (eritromicina)  Disfunção auditiva: perda de audição, surdez e/ou tinido,  Disfunção hepática: hepatite e icterícia colestática (estolato de eritromicina - > 2 sem) EFEITOS GI – ERITROMICINA Novos agentes claritromicina e azitromicina podem ser utilizados em casos de intolerancia gástrica a eritromicina

Comparação dos macrolídeos Parâmetro Eritromicina Claritromicina Azitromicina Posologia oral 250-500mg 6x6h 250-500mg 12x12h 500mg 1xd Duração habitual 6-14 dias 3 dias Administrada 1h antes ou 2 após as refeições - Efeitos adversos > Efeitos GI Tolerado Custo Baixo Maior Interação Inibição P450

MACROLÍDEOS: Interações medicamentosas  ERITROMICINA e CLARITROMICINA inibem o metabolismo hepático de diversas drogas (aumenta os níveis plasmáticos da teofilina, warfarin, fenitoína, carbamazepina, triazolam, midazolam, glicocorticóides, terfenadina e astemizol, etc)  A ERITROMICINA aumenta a biodisponibilidade oral da digoxina por modificação da flora intestinal a qual inativa parte do cardiotônico oral.

TETRACICLINAS Bacteriostático de Amplo espectro Inibidores das Síntese protéica (30S)

Estrutura Química das Tetraciclinas D. Ação Nomes Comerciais CLORTETRACICLINA - Cl - CH3 - H Curta OXITETRACICLINA - OH (Terramicina) *TETRACICLINA Tetramox,Tetrex) *DOXICILINA Longa (Minomax) *MINOCICLINA -N(CH)3 (Vibramicina)

INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA - BACTERIOSTÁTICO MECANISMO DE AÇÃO INIBIDORES DA SÍNTESE PROTÉICA - BACTERIOSTÁTICO aminoacil-RNAt Peptil-RNAt RNAt RNAt 50 S 1 RNAt 3 Sítio Doador Sítio Aceptor 2 RNAm 30 S  Liga-se à subunidade 30S e impede a ligação do RNAt ao sítio aceptor do complexo RNAm-ribossomo.

FARMACOCINÉTICA TETRACICLINA DOXICICLINA MINOCICLINA ORAL 250-500 mg (6 em 6h) 100 mg (2x ao dia) Biodisponibilidade 60-70% Ca2+, Mg 2+, Fe 2+, Al 3+ Biodisponibilidade 95-100% TETRACICLINA + PTns (40-80%) Ampla distribuição nos tecidos e secreções Exceto: LCR (10-25%) Acúmulo: ossos, fígado e medula óssea Atravessa a placenta

ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE AMPLO ESPECTRO GRAM (+) E (-) AERÓBIOS E ANAERÓBIOS RICKETTSIA, CHLAMYDIA MYCOPLASMA, LEGIONELLA PLASMODIUM, ESPIROQUETAS E ALGUNS PROTOZOÁRIOS (ex. ameba) RESISTÊNCIAS SÃO FREQUENTES (Enterococos e Pseudomonas aeruginosa)

Indicações Clínicas das Tetraciclinas Como primeira opção: Como Alternativa: Infecções por Chlamydia: uretrite, tracoma, linfogranuloma venéreo. Granuloma inguinal (Calymatobacterium granulomatis) Infecções por Rickettsia: tifo exantemático, febre das montanhas rochosas. Brucelose (com estreptomicina) Cólera (Vibrio cholerae) Doença de Lyme (borrelia burgdorferi) INFECÇOES ODONTOLOGÓGICAS Gonorréia (N. gonorrhoeae) Sífilis (Treponema pallidum) DPOC infectado Pneumonia por M. pneumoniae Acne grave Disenteria por Shiguella Leptospirose (Leptospira interrogans) Legionelose (com rifampicina) Hanseníase (mycobacterium leprae)

EFEITOS ADVERSOS Distúrbios GI (irritação e modificação da flora bacteriana) Infecções oportunísticas: exemplo Colite pseudomembranosa por C. difficile  Descoloração / pigmentação dos dentes – hipoplasia dentária – deformidades ósseas  Fotosensibilidade cutânea  Hepatotoxicidade (doses altas)  Nefrotoxicidade

PRECAUÇÕES CONTRA-INDICAÇÕES  As tetraciclinas atravessam a placenta, e não são recomendadas durante a segunda metade da gravidez, pois causam descoloramento permanente dos dentes, hiperplasia do esmalte e inibição do crescimento ósseo do feto.  Não são recomendadas durante a lactação, pois são excretadas pelo leite. CONTRA-INDICAÇÕES  GRAVIDEZ - LACTAÇÃO  CRIANÇAS MENORES DE 08 ANOS