HIPERCORTISOLISMO E HIPOCORTISOLISMO Lenora Maria Camarate Silveira Martins Leão Prof. Adjunta Uerj

SÍNDROME DE CUSHING ● DEFINIÇÃO : Estado clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada a quantidades excessivas de glicocorticóides livres na circulação. ● ETIOLOGIA Exógena: Administração terapêutica : mais comum, uso de doses supra-fisiológicas (5-7,5 mg Prednisona, 0,5- 0,75 mg Dexametasona, 20-30 mg/Hidrocortisona) e/ou prolongadas EV, IM, VO, inalatória, ocular, otológica, percutânea Endógena : ACTH dependente Adenomas hipofisários: (Doença de Cushing) – 80% Tumores ectópicos – 10 a 15% Carcinomas hipofisários (raros) Secreção de CRH (CA próstata, medular tireóide, feocromocitoma) ACTH independente Adenoma adrenal – 60% CA adrenal – quase 40% Hiperplasia micro-nodular Hiperplasia macro-nodular Tumores ectópicos (Wilm’s, neuroblastoma..)

CUSHING ACTH DEPENDENTE ● Adenoma hipofisário: origem monoclonal 0,7 a 6 casos/ milhão/ano 2 a 8 mulheres / 1 homem 25 a 45 anos rara em crianças < 10 anos ● Tumores ectópicos: CA pulmonar de pequenas células Carcinóides (brônquico, pâncreas, fígado, intestino, timo) Medular de tireóide, feocromocitoma, melanoma, CA ovário, pâncreas, próstata

CUSHING ACTH INDEPENDENTE ● Adenomas adrenais: unilaterais e < 3 cm mais freqüentes em adultos ● Carcinomas adrenais: 3 a 4 vezes mais freqüentes em crianças crescimento rápido (massa palpável, dor) secreção mista (androgênios e mineralocorticóides) ● Hiperplasia primária nodular pigmentada: rara, bilateral, isolada ou associada ao Complexo de Carney (sardas, nevos azuis na face, tumores: gonadal, tireóideo, hipofisário, mama, mixomas atriais, de pele, schwanomas) ● Hiperplasia bilateral macronodular: rara nódulos autônomos após estímulo de ACTH nódulos associados à Mc Cune-Allbright (puberdade precoce, displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite) nódulos associados à expressão receptores (GIP, LH, HCG, adrenalina)

CUSHING ACTH INDEPENDENTE Síndrome de McCune Albright Puberdade precoce+ manchas café com leite + displasia fibrosa poliostótica

CLÍNICA SÍNDROME DE CUSHING ● Ganho de peso progressivo, obesidade central, depósito de gordura supra-clavicular, giba, face de “lua cheia” (maior número receptores de glicocorticóides) ● Adelgaçamento da pele, pletora facial, estrias purpúricas, ecmoses espontâneas, dificuldade de cicatrização,(redução colágeno) ● Acne, hirsutismo, irregularidades menstruais, ↓ de libido, impotência (  secreção adrenais adrenais e ↓ GnRH) ● Fraqueza proximal principalmente em MIS ( catabolismo ptn) ● Depressão, labilidade emocional, psicoses (suicídios) ● Intolerância à G e DM ( ↑ gliconeogênese e glicogenólise, ↓ transporte de G) ● HA (  ↑ angiotensinogênio, ↑ sensibilidade à catecolaminas e angiotensina II, ↓ ON, ação mineralocorticóide) ● Osteopenia/Osteoporose (inibe diferenciação e proliferação osteoblastos, inibe hidroxilação vit D, ↓ absorção intestinal Ca) ● Infecções fúngicas pp tínea versicolor (imunodepressão) ● Neutrofilia relativa, ↓ eosinófilos e linfócitos

SÍNDROME DE CUSHING Fáscies de lua cheia, pletora facial, hirsutismo, acne

CLÍNICA SÍNDROME DE CUSHING Carcinoma de pequenas células : evolução rápida, clínica doença consuptiva pode preponderar (anemia, perda ponderal, fraqueza intensa, hipertensão, hipocalemia (100%) e hiperpigmentação (ACTH muito elevado) Carcinoma pulmonar de pequenas células Carcinóide: evolução lenta, clínica de Cushing, tumores pequenos de difícil localização que simulam lesões vasculares

CLÍNICA SÍNDROME DE CUSHING Crianças : ganho de peso associado a diminuição da velocidade de crescimento ( antagoniza IGF 1 na placa de crescimento)

SÍNDROME DE CUSHING Crianças: quadro de virilização pode ser a manifestação dominante (carcinoma adrenal é causa mais frequënte). Doença de Cushing > 9-10 anos Carcinoma adrenal

DIAGNÓSTICO ● Clínico ● Afastar exógeno (história, valores indetectáveis de ACTH, SDHEA e cortisol se o medicamento não interferir no ensaio) ● Diagnóstico bioquímico de hipercortisolismo ● Diagnóstico bioquímico da etiologia ● Diagnóstico por método de imagem

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA SÍNDROME DE CUSHING ● Cortisol livre urinário : cortisol em excesso satura as proteínas de ligação ( valores 3, 4 vezes o valor referência diagnosticam SC). Mais sensível porém pouco prático. Necessidade 3 a 4 colheitas urina de 24 hs e dosagem da creatinina urinária para validar a coleta ● Supressão com baixa dose de Dexametasona (1mg VO às 23-24 hs): perda do retrocontrole, cortisol < 1,8 g/dl às 8 ou 9 hs do dia seguinte exclui Cushing. Boa sensibilidade mas baixa especificidade com 30% falso positivos na obesidade, etilismo, estresse, doença psiquiátrica... ● Supressão com 0,5 mg dexamatasona 6/6 hs por 48 hs: Cortisol< 1,8 g/dl 6 hs após exclui Cushing. Obesos suprimem (mais específico) ● Cortisol plasmático à meia noite : níveis de ACTH e cortisol começam a subir entre 3-4 hs com pico entre 6-8 hs com queda ao longo do dia. Cortisol <1,8 g/ dl às 24 hs, durante o sono exclui SC. Sensível mas pouco prático ● Cortisol salivar às 23 hs: Boa correlação com plasmático, reflete atividade biológica. Coleta muito prática. VR variam com o laboratório ● Ritmo do cortisol: cortisol 8 e 16-17 hs (reduz 50%). Pouco prático.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING ACTH plasmático ( IRMA ) : tubos gelados, centrifugação imediata, dosagem simultânea do cortisol que deve estar elevado para a interpretação dos resultados do ACTH VR: 10 a 52 pg/mL ● Baixos nos tumores adrenais ● Limite superior ou pouco aumentado nos hipofisários ● Altos nos ectópicos ● Superposição de valores nos ACTH dependentes

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DA ACTH DEPENDENTE ● Supressão com altas doses de Dexametasona : 2 mg VO, a cada 6 hs, por 2 dias com cortisol basal e 6 hs após última dose ( Liddle 2 ). Supressão  50% do basal é sugestiva de doença de Cushing ● Teste de estímulo com CRH (1μg/Kg EV) ou DDAVp (10μg EV) : liberação ACTH pelos corticotrofos. Elevação > 20% no cortisol ou > 35% de ACTH em 90% das doenças de Cushing. Cerca de 20% a 50% dos ectópicos (geralmente carcinóides) respondem ● Cateterismo bilateral dos Seios Petrosos Inferiores: Padrão ouro. Poucos centros. Riscos AVC, arritmias, perfuração atrial, hematomas. Gradiente >2 ou > 3 nos casos de estimulação prévia com CRH tem 100% de sensibilidade no diagnóstico da Doença de Cushing

DIAGNÓSTICO POR IMAGEM ● Ressonância magnética : Para imagens da hipófise. Visualiza cerca de 50% dos tumores hipofisários (tumores geralmente são pequenos) ● Tomografia Computadorizada: Para adrenal. Visualiza quase 100% dos tumores. Sugere malignidade (lesões > 6 cm, heterogêneas, alto índice de atenuação) ● TC tórax e abdome ou RM de tórax (suspeitas de carcinóides): localização dos ectópicos ● Octreoscan e PET-Scan: não oferecem vantagens

TRATAMENTO DA DOENÇA DE CUSHING ● Cirurgia Transesfenoidal : Cura 60 a 90% nos micro e 40 a 50% nos macro. Cortisol indetectável na primeira semana de pós = cura. Necessidade de reposição até recuperação do eixo. ● Radioterapia convencional (4500 a 5000 cGy) ou Gama-Knife (insucesso cirúrgico, invasão de seio cavernoso, tu<30mm, localizados a mais de 3 mm do quiasma) ● Adrenalectomia bilateral (insucesso cirúrgico, evita panhipopituitarismo, necessidade de glico e mineralocorticóide, risco de Nelson) ● Medicamentoso: Drogas adrenolíticas (mitotano) Inibidoras da síntese (Cetoconazol, Metirapona, Aminoglutetimida) Moduladoras secreção ACTH (Bromocriptina, Octreotida) Antagonistas dos receptores de glicocorticóides (Mifepristone)

TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING ● TU ADRENAIS: Adrenalectomia unilateral Embolização das artérias ( etanol ) Medicamentoso Necessidade de reposição até recuperação do eixo ● CA ADRENAIS: Ressecção se possível Radioterapia (ressecções incompletas ou linfonodos +) Mitotano por 5 a 6 anos para metástases ● TU ECTÓPICOS: Ressecção nos tumores benignos e malignos operáveis Quimioterapia/Radioterapia nos malignos Medicamentoso nos inoperáveis Adrenalectomia bilateral (considerar expectativa vida) ● HIPERPLASIA MICRO E MACRONODULAR ACTH INDEPENDENTE: Adrenalectomia bilateral

INSUFICIÊNCIA ADRENAL DEFINIÇÃO: síndrome que resulta da ausência ou acentuada deficiência de glicocorticóides, mineralocorticóides e/ou androgênios.

CLASSIFICAÇÃO PRIMÁRIA/ DOENÇA DE ADDISON (rara): lesão do córtex adrenal ● CONGÊNITA ● ADQUIRIDA (mais comum) SECUNDÁRIA (mais comum): alteração hipotálamo e/ou hipofisária

Primária ou Doença de Addison CLASSIFICAÇÃO Primária ou Doença de Addison Congênita: ● hipoplasia adrenal congênita ● hiperplasia adrenal: deficiência da 21-hidroxilase em 90% a 95% dos casos ● deficiência familiar de glicocorticóides: ausência de resposta ao ACTH isolada ou síndrome do triplo A que associa acalásia de cárdia e alacrimia ● adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatia: recessiva ligada ao X, acúmulo de ácidos graxos saturados de cadeia muito longa no cérebro, córtex adrenal e nernos

ADRENOLEUCODISTROFIA

Primária ou Doença de Addison CLASSIFICAÇÃO Primária ou Doença de Addison Adquirida (mais comum que a congênita): ● adrenalite auto-imune isolada ou associada às síndromes poliglandulares auto-imunes tipo l (hipopara e candidíase geralmente precedem a IA. Gene AIRE) e tipo ll (IA é a alteração mais freqüente, tireoidite e DM 1. Genes vinculados ao HLA) ● tuberculose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, blastomicose, SIDA (direta, infeções oportunistas, drogas ou lesões metastásticas) ● drogas (cetoconazol, metirapona, mitotano...) ● linfomas, metástases (pulmão, mama, rim) ● hemocromatose, amiloidose ● hemorragias: traumas ou cirurgias abdominais, uso de anti-coagulantes, síndrome antifosfolipídio, sepsis (meningococos e pseudomonas)

CLASSIFICAÇÃO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL Secundária ● Suspensão abrupta de glicocorticóides exógenos ● Lesões hipotálamo-hipofisárias: tumores, apoplexias, ciurgias, radiação, Sheehan, doenças infiltrativas e infecciosas.

CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA PRIMÁRIA : Destruição > 90% Destruição gradual. Inicialmente sintomas após estresse/ hipoglicemias pós-prandiais Anorexia, perda de peso, hipotensão, hiperpigmentação de pele e mucosas (excesso de ACTH, β-lipotrofina e β-MSH é o mais característico), distúrbios GI, hipoglicemias, redução de libido e pilificação (mulheres), anemia normocrômica e normocítica, eosinofilia, neutropenia com linfocitose relativa, avidez por sal, hiponatremia, hiperpotassemia Sintomas de outras doenças auto-imunes associadas

CLÍNICA ADDISON Hiperpigmentação; áreas expostas ao sol, pressão, pregas, aréola, mucosa oral (não uniforme), borda gengival. Raramente Addison branca (degradação acentuada de melanina nos melanócitos supera o estímulo)

CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA SECUNDÁRIA ● Ausência de hiperpigmentação (ACTH baixo) ou sinais de depleção de volume e hiperpotassemia (mineralocorticóides são preservados) ● Hipoglicemia é mais comum ● Sintomas relacionados à causa hipotálamo-hipofisária

CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL AGUDA ● Mais comum na insuficiência adrenal primária ● Manifestação inicial do Addison (25%) ou Addison expostos a estresse (infeções desidratação, cirurgias, uso de drogas e hormônio tireoideano) sem reajuste da dose de reposição ● A crise adrenal de pior prognóstico decorre de hemorragia adrenal bilateral ● Clínica : Colapso vascular (hipotensão e choque) Desidratação Distensão e dor abdominal ou em flanco, anorexia, vômitos Hipoglicemia Apatia, confusão mental e coma Febre Petéquias/ equimoses na Waterhouse-Friderichsen Hiponatremia, hiperpotassemia, eosinofilia

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA IA CRÔNICA ● Cortisol plasmático às 8-9 hs: ≤ 3 – 5 µg/dl com clínica = IA ≥ 18-20 µg/dl ou ≥ 25 em situações de estresse excluem IA Valores intermediários exigem teste de reserva adrenal.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA IA CRÔNICA ● Teste de estimulação com 250 µg EV ou IM de ACTH dosagem de cortisol antes e 60’ após (cortisol <18 ou 20 µg/dl = IA primária ou secundária com exceção das secundárias de início muito recente nas quais pode ocorrer resposta satisfatória) ● Dosar ACTH >100pg/ml = IA primária normal (geralmente <20) = IA secundária ● Teste de estimulação pela hipoglicemia (0,05U/Kg de insulina EV) para confirmar IA secundária (pico ≤ 18-20 µg/dl com glicemia< 40 mg/dl). Contra-indicado em idosos, DCV, convulsões

DIAGNÓSTICO COMPLEMENTAR NA INSUFICIÊNCIA ADRENAL ● TC abdominal: volume normal/ diminuído nas adrenalites AI calcificações: granulomatosas, metástases, hemorragias crônicas heterogeneamente aumentadas: hemorragias agudas hipoplasias ● Radiografia de tórax : diminuição da área cardíaca ● Sorologia para micoses profundas ● Dosagem de Ac anti-córtex e anti-P450c21 ● Dosagem da 17OHP para investigação de defeito de síntese ● Dosagem ácidos graxos de cadeia longa (tetra e hexacosanóico): meninos e homens com IA primária sem causa estabelecida ● RM de sela: lesões hipotálamo-hipofisárias

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL ● IA AGUDA : Corrigir volume, eletrólitos, hipoglicemia Hidrocortisona 100mg de 6/6 hs (1 dia)→ 50 mg de 6/6 hs → oral Dose manutenção em 4-5 dias Tratamento dos fatores desencadeantes ● IA CRÔNICA : Hidrocortisona 15 a 20 mg VO/dia em 2 ou 3 doses ou Prednisona 2,5 a 5 mg/dia em 1 ou 2 doses Fludrocortisona 0,05 a 2 mg/dia se necessário DHEA 25 a 50 mg/ dia para mulheres astênicas e sem libido Duplicar ou triplicar doses em períodos de estresse Ajuste dose: clínica ( PA, peso, eletrólitos…), ACTH matinal, ARP Cartão de identificação