Secretaria Municipal de Saúde (SMS – RJ) Puberdade Precoce Drª Bianca Barone Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE) Secretaria Municipal de Saúde (SMS – RJ)

Fisiologia do eixo Gonadotrófico Spinola, 2012

Definições - I Puberdade Precoce 1) Em meninas: Surgimento de caracteres sexuais secundários em idade ≤ 8 anos 2) Em meninos: Surgimento de caracteres sexuais secundários em idade ≤ 9 anos Origem da Puberdade Precoce 1) Central (“verdadeira” = dependente de GnRH): por ativação do eixo H-H-gônada 2) Periférica (independente de GnRH): não decorre de ativação do eixo H-H-gônada Kochi, 2006

 Esteróides gonadais   VC, Avanço IO  perda EF Definições - II Característica clínica 1) Isossexual: concordante com o sexo da criança (ex: PP central em menina) 2) Heterossexual: discordante com o sexo da criança (ex: HCSR em menina) Em ambas as PP:  Esteróides gonadais   VC, Avanço IO  perda EF Kochi, 2006

Puberdade Precoce Central Etiologias Idiopática Tumores SNC (Gliomas, Astrocitoma hipotalâmico, Pinealoma, Ependimomas) Outras alterações SNC Hamartoma hipotalâmicos Encefalite, Meningite, Abscesso cerebral, Meningo-tuberculose Anóxia perinatal Sarcoidose TCE Hidrocefalia, Meningomielocele Cisto aracnóide RT SNC Lesões vasculares Maturação hipotalâmica secundária à exposição precoce a esteróides sexuais (ex: pós início de tto de HSCR não adequadamente tratada por longo tempo) Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006; Spinola, 2012

Puberdade Precoce Central A mais frequente forma de PP 9♀:1♂ ♀: até 95% é idiopática x ♂: < 50% é idiopática Idiopática: surgimento em torno de 6-7 anos Orgânica: surgimento em menor idade Aumento do volume uterino (> 3 mL) e ovariano (> 1 mL) Alteração da relação corpo/ colo uterino (corpo > colo) Espessura uterina > 1,5 cm Aumento do volume testicular (> 4 mL) SEMPRE é isossexual !!! Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006

Hamartoma de tuber cinéreo Mal formação congênita SNC Massa heterotópica de neurônios secretores de GnRH, células da glia e fibras nervosas Manifestações clínicas: PPC em crianças < 3 anos (80% dos casos) Crises convulsivas gelásticas (crises de riso) Distúrbio de comportamento Atraso mental Crises convulsivas (raramente se vol. < 1,0 cm) Dx: RNM Massa isodensa Séssil ou pedunculada Localização: base hipotálamo posterior, entre tuber cinéreo e os corpos mamilares Kochi, 2006; Brito et al, ABEM 2008

Puberdade Precoce Periférica SEXO MASCULINO Etiologias ISOSSEXUAL HETEROSSEXUAL Tumor produtor de HCG (= Germinativos) (Hepatoblastoma, Coriocarcinoma) Tumor adrenal feminilizante Tumor de células de Leydig Tumor testicular feminilizante Testotoxicose Aumento atividade aromatase HCSR Iatrogênica (ex: uso E2 oral) Tumor adrenal Sd McCune-Albright Iatrogênica (ex: testosterona tópica) Hipotireoidismo (Sd Van Wych Grumbach) Kochi, 2006; Spinola, 2012

Puberdade Precoce Periférica SEXO FEMININO Etiologias ISOSSEXUAL HETEROSSEXUAL Cisto ovariano Tumor adrenal Tumor ovariano Tumor ovariano Sd McCune-Albright HCSR Iatrogênica (ex: E2 oral) Iatrogênica (ex: testosterona tópica) Hipotireoidismo (Sd Van Wych Grumbach) Kochi, 2006

Puberdade Precoce Periférica Pode ser isossexual ou heterossexual Etiologias diversas, variando em função do sexo Cada etiologia tem um tratamento pertinente Atenção aos pitfalls entre PPC e PPP (Testotoxicose, Tumores germinativos produtores de HCG e HCSR com restos adrenais intra-testiculares)  causam  volume testicular Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006

Sd Van Wych Grumbach Epidemiologia: Fisiopatologia: Rara Fisiopatologia: ? Hipóteses: ligação TSH ao FSH-R ↑ TSH → ↑ PRL → sensibilidade gonadal à gonadotrofina ↑ TRH cronicamente → ↑ liberação de FSH Manifestações clínicas: PPP BE com atraso IO Sem aceleração VC ♀: cistos ovarianos, sangramento vaginal Poucos/ ausência pêlos pubianos Sinais e sintomas de hipotireoidismo Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006

Sd McCune-Albright Epidemiologia: 2♀:1♂ Fisiopatologia: Mutação somática ativadora subunidade Gs (gene GNAS1) Manifestações clínicas: Manchas hipercrômicas irregulares (café com leite) (ipsilaterais às lesões ósseas) (85%) Displasia fibrosa poliostótica (97%)  Deformidades, fraturas patológicas Crânio: compressão n. óptico, surdez, assimetria facial, ptose PPP (Cistos ovarianos autônomos) (52%) Hiperfunção de outros hormônios (Proteína G) Hiperplasia tireóide, com ou sem Hipertireoidismo Sd Cushing com origem adrenal adenoma hipofisário com gigantismo Adenoma de paratireoide, com Hiperparatireoidismo Raquitismo Hipofosfatêmico Hiperfostatúrico Rubio et al, Int J Endocrinol Metab, 2006; Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006

Sd McCune-Albright Tratamento: Cetoconazol 200 mg 3x/dia Testolactona Tamoxifeno Rubio et al, Int J Endocrinol Metab, 2006; Kochi, 2006

Testotoxicose Fisiopatologia: Manifestações clínicas: Tratamento: Mutação ativadora do gene do receptor LH Herança: Autossômica Dominante Manifestações clínicas: Aumento do pênis, mas com aumento associado testicular (menor que o esperado para o tamanho do pênis) (há >  céls Leydig, e não dos túbulos seminíferos) Pode evoluir com PPC pós início tto com anti-androgênico Tratamento: Testolactona 40 mg/kg/dia (dividido em 3-4x/dia) + Espironolactona 5 mg/kg/dia (dividido em 2x/dia) Cetoconazol 200 mg 2-3x/dia (17-32 mg/kg/dia) Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006

Mimetiza efeito do LH no testículo Tumores germinativos Hepatoblastomas, coriocarcinomas, germinonas Teratomas (hipotálamo, pineal, pulmões, gônadas, mediastino, retroperitôneo)  HCG Mimetiza efeito do LH no testículo Fisiopatologia: Manifestações clínicas:  pênis, com  testicular (menor que o esperado para o comprimento do pênis) Idade em torno de 2 anos Associado com Sd Klinefelter  Testículos Dx Dif PPC Kochi, 2006 ; Lins e Vilar, 2006; Spinola, 2012

Investigação Etiológica História clínica/exame físico Avaliação pôndero-estatural  Estatura  , VC  Estadio Puberal (Tanner) Cálculo PEF (Método de Bayley-Pinneau) Alvo familiar (PEF é dentro ou fora do alvo familiar ?) Diferenciação clínica entre PPC e PPP (?) Kochi, 2006; Spin ola, 2012

Estadiamento Puberal (Tanner) ♀ www.pediatrie.be/fr/iv-puberte; Tanner, 1962

Estadiamento Puberal (Tanner) ♂ www.pediatrie.be/fr/iv-puberte; Tanner, 1962

Cálculo PEF Método de Bayley-Pinneau PEF = estatura (cm) valor da tabela Exemplo: ♀, IC = 7 anos; IO = 12 anos; estatura = 150 cm; Alvo familiar = 175 ± 5 cm (170 – 180 cm) PEF = 150/0,901 = 166,48 cm Bayley et al, J Ped, 1952

Investigação Etiológica História clínica/exame físico Central Periférica Central Periférica Volume > 4 mL, Comprimento > 2,5 cm Kochi, 2006; Brito et al, ABEM 2008; Spin ola, 2012

Investigação Etiológica Dosagens hormonais LH, FSH Basal Prova GnRH Estradiol (♀ e em ♂ com feminilização) (Sugere PP: > 20 pg/mL) Testosterona (♂ e em ♀ com virilização) (Sugere PP: > 19 ng/mL – IFMA; > 30 ng/mL – RIE) T4L, TSH HCG (♂): se  volume testicular (virilização): testosterona total, SDHEA, 17OHP2, androstenediona, CPD Exames de imagem USG pélvico – volume e aspecto uterino, volume ovariano IO – avanço ? RNM sela túrcica – PPC ? TC abdome – (PPP adrenal ?) USG bolsa escrotal (se assimetria testicular importante e/ou alteração consistência testicular) (tumor testicular ?) Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006

Investigação Etiológica PPC LH basal > 0,6 U/L (IFMA) Kochi, 2006; Brito et al, ABEM 2008

Tratamento Depende da etiologia Tumor adrenal/ovariano  Cirurgia Tumor selar/supra-selar  Cirurgia e/ou RT McCune Albright  Tamoxifeno (♀), Testolactona + espironolactona(♂), Cetoconazol Testotoxicose  Testolactona + Espironolactona; cetoconazol Hipotireoidismo  Reposição LT4 HCSR  GC PPC  Análogo GnRH (ver indicações) Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006; Spinola, 2012

Análogos GnRH Mecanismo ação: Dessensibilização ao GnRH, por down regulation dos receptores hipofisários do GnRH Leva à transcrição alterada das subunidades α () e  () (principalmente) do LH Inicialmente, há estímulo à liberação de gonadotrofinas Kochi, 2006; Spinola, 2012

Mecanismo ação GnRH - I Análogo GnRH Receptor GnRH  LH,  FSH

Mecanismo ação GnRH - II Análogo GnRH Receptor GnRH  LH,  FSH

Indicações uso GnRHa na PPC Potencial de estatura final anormal PEF < -2,5 DP PEF < alvo familiar Perda do potencial de estatura durante o seguimento clínico Puberdade rapidamente progressiva Razões psicossociais Distúrbios comportamentais Imaturidade emocional Retardo e/ou deficiência mental Melhor resposta se início < 5-6 anos idade Kochi, 2006; Spinola, 2012

Tratamento com GnRHa na PPC Posologia Leuprorrelina IM 3,75 mg 4/4 semanas Leuprorrelina depot IM 11,25 mg 3/3 meses Resultados EF 4-7 cm maior que a prevista antes do início do tratamento (mas 5-7 cm abaixo do padrão familiar e geralmente abaixo da média populacional) Kochi, 2006; Spinola, 2012

Efeitos colaterais GnRHa Locais: eritema, enduração, abscesso (relação com veículo) Sistêmicos: cefaléia, ondas de calor, depressão Sem prejuízo pico massa óssea Anormalidade gonadal após suspensão do tratamento (?) (retorno menstruação 6-12 meses após suspensão GnRHa) Ganho de peso (?) Kochi, 2006;

Monitorização do Tratamento PPC Clinico Peso, estatura VC Se VC < 4,0 cm/ano ou < P25  associação com GH (o,1-0,15 U/Kg/dia) Estadio puberal (Tanner) Laboratorial LH, FSH, E2 3/3 m LH basal < 0,6 U/L (IFMA) Prova GnRH: pico LH < 1,75 U/L (< 2,3 U/L) (?) LH 2h após análogo depot < 6,6 U/L (IFMA); (< 3,0 U/L); (< 4,0 U/L) (?) IO – 1x/ano Adequação psicológica Kochi, 2006; Lins e Vilar, 2006; Spinola, 2012

Interrupção do tratamento da PPC IC compatível com desenvolvimento puberal IE compatível com IO IO = 12,0-12,5 anos (♀) 13-13,5 anos (♂) Considerar desejo dos pais e do paciente Aspectos psicológicos Antoniazzi, 2000; Kochi, 2006; Spinola, 2012

Caso 1 ♂, 7 meses QP: aumento dos pêlos e crescimento peniano HDA: Mãe refere que após o nascimento observou pênis aumentado de tamanho e surgimento de pêlos escuros e grossos em região genital que vem aumentando progressivamente com o passar do meses. Aspecto da genitália: aparência masculina, comprimento do pênis 6 cm, bolsa escrotal pregueada e pigmentada, testículos tópicos, elásticos, com volume de 5 ml (G2P3) Tyzler, 2012

Caso 1 Quais as hipóteses diagnósticas principais? Puberdade precoce periférica Puberdade precoce central Puberdade fisiológica HCSR Quais os exames que você solicitaria? LH, FSH, testosterona, HCG, IO, RNM sela túrcica Os resultados foram: HCG indetectável, LH = 2,83 U/L (IFMA); FSH = 0,8 U/L; testosterona = 281 ng/mL; IO = 4 anos. RNM sela túrcica: Tyszler, 2012

Caso 1 – RNM sela túrcica Formação expansiva, de contornos lobulados, com sinal isointenso em todas as sequências, não captante de contraste, medindo cerca de 2,0 x 1,9 x 2,0 cm (L x T x AP), localizada na região suprasselar, posteriormente à haste hipofisária, na topografia de tuber cinéreo, estendendo anteriormente à cisterna suprasselar à direita, com discreta compressão sobre o quiasma óptico e eixo hipotálamo-hipofisário Tyszler, 2012

Caso 1 Puberdade precoce central por Hamartoma de túber cinéreo Qual a hipótese diagnostica final com base nos resultados obtidos? Puberdade precoce central por Hamartoma de túber cinéreo Qual o tratamento proposto ? Análogo de GnRH IM (inicialmente 3,75 mg 28/28 dias) Tyszler, 2012

Caso 2 ♂, 6 anos, com queixa de poliúria e enurese noturna há 15 dias. Sem outras queixas. Exame físico: P1G1 sem outras alterações. HGT = 90 mg/dL (2h pp). Exames iniciais realizados: GJ = 80 mg/dL; TSH = 2,0; T4L = 1,2; densidade urinária = 1001; HCG – 1000mUi/mL. Foi submetido a Teste de privação hídrica, sendo diagnosticado como portador de DI. RNM sela túrcica realizada mostrou a seguinte imagem: Rocha, 2012

Caso 2 Foi diagnosticado como portador de Germinona, e foi encaminhado para RT, com melhora das queixas iniciais. Cerca de 1 ano (IC = 8 anos) após o tratamento, evoluiu com aceleração da velocidade de crescimento (VC = 10 cm/ano), aumento importante do volume testicular e do pênis e surgimento de pêlos pubianos (P3-G3). Rocha, 2012

Caso 2 Quais as hipóteses diagnósticas principais? Recidiva do germinona Puberdade precoce central pós RT Puberdade fisiológica Opções A e B estão corretas Quais os exames que você solicitaria? HCG, LH, FSH, testosterona, IO Os resultados foram: HCG indetectável, LH = 2,0 U/L (IFMA); FSH = 1,0 U/L; testosterona = 250 ng/mL; IO = 12 anos. Qual a hipótese diagnostica final com base nos resultados obtidos? Puberdade precoce central pós RT Rocha, 2012

Obrigada! Drª Bianca Barone bbarone@terra.com.br