Quimioterápicos e Cardiotoxicidade Ana Lícia Maia e Silva Oncologia Clínica – INCA 03/Agosto/2011

Cardiotoxicidade Definição – NIH Grau I Grau II Grau III ↓ assintomática da FEVE entre 10 e 20% Grau II ↓ FEVE abaixo de 20% ou abaixo do normal Grau III IC sintomática

Cardiotoxicidade Aguda ou Subaguda do início até 14 dias após o término do tratamento alterações súbitas na repolarização ventricular alterações no intervalo QT arritmias supraventriculares e ventriculares SCAs pericardite miocardite

Cardiotoxicidade Crônica dentro de 1 ano após o término da Qt após 1 ano do término da Qt disfunção ventricular sistólica ou diastólica IC morte CV

Antraciclinas Epidemiologia entre os quimoterápicos de uso mais frequente risco de toxicidade – associação dose cumulativa e tipo de antraciclina doença cardíaca preexistente Rxt para o mediastino + outras drogas

Antraciclinas Fisiopatologia estresse oxidativo e peroxidação lipídica dos cardiomiócitos síntese comprometida de DNA, RNA, proteínas e fatores transcricionais ↑ degradação de miofilamentos balanço negativo das proteínas sarcoméricas das células cardíacas (sarcopenia cardíaca) desarranjo em funções críticas na regulação dinâmica da função cardíaca função adrenérgica adenilato ciclase homeostase do cálcio

Antraciclinas Diagnóstico/monitoramento durante terapia exame clínico fatores de risco exames de imagem medicina nuclear dosagem de marcadores de lesão tecidual biópsia endomiocárdica

Antraciclinas Exames de imagem Ecocardiograma avaliação inicial monitoramento durante o tratamento 3 / 6 / 12 meses seguimento pós-tratamento 2/2 anos cardiotoxicidade = FEVE < 50% ou ↓10% = ↓ dose ou suspensão LEMBRAR QUE... “Alterações na função diastólica do ventrículo esquerdo podem preceder o aparecimento de disfunção sistólica e a detecção precoce dessa disfunção pode ser útil para o diagnóstico de cardiotoxicidade.”

Antraciclinas Exames de imagem Ventriculografia radioisotópica (VR) elevada acurácia avaliação inicial seguimento Ressonância nuclear magnética (RNM) método padrão de referência alto custo disponibilidade relativamente limitada

Antraciclinas Anatomia patológica Biópsia endomiocárdica metódo mais sensível e específico grau de invasividade possibilidade de erro de amostragem casos muito selecionados

Antraciclinas Prevenção e tratamento Prevenção limite de dose drogas modificadas estruturalmente formulações lipossomais medicações cardioprotetoras ↑ tempo de infusão “Juntando-se ao inconveniente e à provável relação custo-efetividade desfavorável, não se recomenda a administração de antraciclinas em bolus com a finalidade de reduzir toxicidade cardíaca.”

Antraciclinas Prevenção e tratamento Dexrazoxane (zinecard® / totect®) efeito quelante de radicais livres gerados em reações mediadas pelo ferro ca mama metastático tratamento com antraciclinas doença controlada dose cumulativa 300mg/m2

Antraciclinas Prevenção e tratamento Dexrazoxane (zinecard®) zinecard : doxo = 10:1 ClCr < 40 = 5:1 Dexrazoxane (totect®) tratamento para extravasamento durante infusão 0h – 1000mg/m2 → 6h – 1000mg/m2 → 24h – 500mg/m2 → 48h infusão em 1 a 2 horas acesso venoso diferente efeitos adversos: leucopenia, com neutropenia, e plaquetopenia

Antraciclinas Prevenção e tratamento Prognóstico Carvedilol alfa e betabloqueador propriedades antioxidantes previne a peroxidação lipídica inibe a formação e inativa radicais livres previne a depleção de antioxidantes endógenos efeito antiapoptótico Prognóstico depende do grau de disfunção miocárdica

Alquilantes Ciclofosfamida IC 7 a 20% formas aguda (dias) ou subaguda (meses a anos) relação com a dose (> 150mg/Kg e 1,5g/m2/dia) fatores de risco uso prévio de antraciclinas terapia com mitoxantrone irradiação mediastinal disfunção VE (FEVE < 50%) mecanismo desconhecido injúria endotelial → extravasamento dos metabólitos tóxicos → dano aos cardiomiócitos, hemorragia intersticial e edema ↓ complacência ventricular alteração da função diastólica disfunção sistólica

Alquilantes Ciclofosfamida achado característico = miocardite hemorrágica outros microêmbolos intracapilares trombos microvasculares isquemia vasoespasmo coronariano derrame pericárdico assintomático IC* grave miopericardite arritmias morte súbita * Habitualmente, reversível dentro de 8 a 10 dias.

Alquilantes Ifosfamida IC em até 17% aguda (6 a 23 dias após a 1ª. dose) relação com doses crescentes (≥ 12,5g/m2) disfunção ventricular esquerda grave arritmias Ø miocardite hemorrágica ↓ excreção de metabólitos cardiotóxicos por disfunção renal DHE distúrbios ácido-básicos

Alquilantes Cisplatina e carboplatina Bussulfan Mitomicina ↑ HAS e obesidade ↑ eventos coronarianos disfunção ventricular esquerda disfunção mitocondrial + apoptose Bussulfan fibrose endomiocárdica e pericárdica (até 9 anos depois) dose cumulativa > 600mg Mitomicina cardiomiopatia

Antimetabólitos 5-fluorouracil 1 a 68% isquemia miocárdica (geralmente reversível) dor anginosa arritmias IAM IC choque cardiogênico 2 a 5 dias do início da terapia – 48 horas mortalidade 2,2 a 13%

Antimetabólitos 5-fluorouracil fatores de risco trombose coronariana altas doses (> 800mg/m2) infusão contínua irradiação mediastinal prévia DAC prévia (1,1% x 4,5%) Qt cardiotóxica concomitante trombose coronariana arterite vasoespasmo toxicidade direta por ativação endotelial ativação da coagulação depleção dos fosfatos de alta energia apoptose dos miócitos e das células endoteliais

Antimetabólitos Capecitabina 3 a 9% isquemia miocárdica arritmias 1500 a 2500mg/m2 3 a 4 dias após o tratamento fatores de risco história de cardiotoxicidade por 5-FU uso concomitante com oxaliplatina DAC

Antimetabólitos Capecitabina trombose coronariana arterite vasoespasmo toxicidade direta por ativação endotelial ativação da coagulação depleção dos fosfatos de alta energia apoptose dos miócitos e das células endoteliais

Anticorpos monoclonais Trastuzumabe disfunção cardíaca é evento frequente 3 a 7% – isolada 27% – com antraciclina e ciclofosfamida 13% – com paclitaxel cardiotoxicidade = ↓ assintomática FE ou na presença de sintomas decorrentes de IC congestiva classe funcional III ou IV NYHA fatores de risco idade avançada (> 50 anos) dose cumulativa ↑ de antraciclina (> 300mg/m2) HAS DM valvopatia

Anticorpos monoclonais Trastuzumabe fatores de risco DAC obesidade (IMC > 30) irradiação torácica disfunção ventricular prévia ↓ FEVE após uso de antraciclina mecanismos expressão do HER2 na superfície dos miócitos cardíacos interação entre o trastuzumabe e a sinalização cardíaca do HER2 trastuzumabe + HER2 → regula a integridade mitocondrial por meio das proteínas BCL -X → depleção de ATP e disfunção contrátil destruição celular imunologicamente mediada

Anticorpos monoclonais Trastuzumabe “Em contraste à toxicidade das antraciclinas, que tende a ser dose-dependente e irreversível, a cardiotoxicidade relacionada ao trastuzumabe geralmente não é dose-dependente, não apresenta alterações estruturais à biópsia, e tendem a ser reversíveis.” recomendações utilização de esquemas de Qt adjuvante sem antraciclina ↓ duração da administração do trastuzumabe trastuzumabe + antraciclina = dose cumulativa < ECO TT antes do início do tratamento 3/3 meses suspeita clínica IC modificação no quadro prévio

Anticorpos monoclonais Bevacizumabe HAS 4 a 35% (grau 3 – 18%) complicações* – 2% IC 2% ↑ 4%: tratamento prévio com antraciclinas ou Rxt torácica ↑ 14%: terapia combinada com antraciclinas fatores de risco idade > 65 anos história prévia de evento trombótico arterial não parece ser dose-relacionada ↓ processo de regeneração das células endoteliais → exposição de colágeno subendotelial → ativação do fator tecidual → ↑ risco de eventos trombóticos * Crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva e hemorragia cerebral com necessidade de descontinuação do fármaco.

Anticorpos monoclonais Alentuzumabe hipotensão broncoespasmo rash 1a. semana disfunção ventricular esquerda – relatos de caso Cetuximabe 3% reações infusionais potencialmente fatais urticária pneumonite intersticial com edema pulmonar não cardiogênico

Anticorpos monoclonais Rituximabe efeitos relacionados à infusão nas primeiras horas 1a. infusão em até 10% hipotensão angioedema broncoespasmo

Agentes biológicos Interleucinas Interferon efeitos CV e hemodinâmicos semelhantes ao do choque séptico hipotensão SRIS ↑ permeabilidade capilar pulmonar IResp arritmias / isquemia miocárdica / cardiomiopatia / miocardite Interferon primeiras 2 a 8 horas sintomas gripais / hipotensão ou hipertensão / taquicardia angina e IAM

Agentes biológicos Ácido all-trans retinóico 26% primeiros 21 dias de tratamento febre dispneia hipotensão derrames pericárdico e pleural outras manifestações SDR infiltrado e edema pulmonar insuficiência renal 17% ↓ FE IAM fatal e trombose

Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase efeitos mais comuns: diarréia e rash toxicidade cardíaca aguda é rara desde prolongamento do intervalo QT até ↓ FE, IC sintomática e IAM relatos de HAS e morte súbita “Nem todos os ITQ exercem a mesma toxicidade no músculo cardíaco, indicando que esse não é um efeito de classe.”

miocardiopatia tóxica Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase ativação da resposta de estresse do retículo endoplasmático ativação da apoptose Imatinibe dispneia edema periférico fadiga IC por disfunção contrátil dos miócitos biópsias endomiocárdicas dano mitocondrial redução do ATP alterações nas membranas dos miócitos miocardiopatia tóxica

Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase Dasatinibe 100x mais potente que o imatinibe edema periférico 2% IC / arritmias prolongamento do QT e derrame pericárdico – relatos de casos Nilotinibe 30x mais potente que o imatinibe perfil de toxicidade favorável prolongamento do QT

Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase Sunitinibe HAS disfunção ventricular esquerda isquemia miocárdica ± 30,5 meses descontinuação ou ↓ dose = melhora FEVE fatores de risco história de IC doença coronariana IMC ↓ biópsia endomiocárdica hipertrofia dos cardiomiócitos edema da mitocôndria lesão na membrana Ø fibrose ou inflamação

Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase Sunitinibe inibição dos receptores PDGF inibição da sinalização VEGRF Sorafenibe SCA 2,9% HAS 5 a17% inibição dos receptores de VEGF inibição da RAF1 → indução de quinases pró-apoptóticas (ASK1 e MST2) pode levar à morte Lapatinibe “Diferentemente do trastuzumabe, a cardiotoxicidade desse fármaco é evento raro, sendo descrita redução assintomática da FEVE em apenas 2,5% dos pacientes.”

Agentes biológicos Inibidores de tirosina-quinase Erlotinibe e gefitinibe relatos de prolongamento do QT “Os pacientes com câncer têm predisposição a prolongamento do QT, pois têm predisposição a distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básicos, além de boa parte dos pacientes utilizar concomitantemente medicações que alargam o QT, como antieméticos, antifúngicos, antibióticos e quimioterápicos.”

Taxanos bradicardia sinusal BAV taquicardia ventricular ESV ↓ FEVE / IC – uso concomitante com antraciclinas cardiotoxicidade paclitaxel + doxorrubicina tempo de administração entre as drogas dose cumulativa de doxorrubicina até 340-380mg/m2

Inibidores de topoisomerase e epidoflotoxinas Irinotecano monoterapia = Ø toxicidade CV com cisplatina e Rxt torácica – flutter atrial e IC Topotecano mielotoxicidade Ø toxicidade CV Etoposídeo mielossupressão complicações cardiovasculares são raras dor torácica / angina / IAM com bleomicina, cisplatina e ifosfamida

Alcaloides da vinca isquemia miocárdica vasoespasmo das artérias coronárias entre 2 e 11 dias – vinorelbina em algumas horas – vincristina neuropatia autonômica uso não está CI em pacientes portadores de cardiopatia

Inibidores da aromatase e moduladores do receptor de estrogênio TVP TEP AVC não parece ↑ incidência de IAM Tamoxifeno ↑ incidência de fênomenos tromboembólicos ↓ incidência de hipercolesterolemia

Miscelânea Talidomida Lenalidomida complicações tromboembólicas 5% - monoterapia 3 a 58% diagnóstico recente de neoplasia + dexametasona ou doxorrubicina Ø profilaxia 3 meses para a ocorrência de eventos Lenalidomida 3 a 75% fatores de risco + dexametasona EPO

Miscelânea Talidomida e lenalidomida ação direta nas células endoteliais ↑ agregação plaquetária ↑ níveis fvW fatores de risco idade avançada obesidade história prévia de evento tromboembólico uso de cateter venoso central imobilidade trombofilia hereditária perioperatório diagnóstico recente diagnóstico MM hiperviscosidade + dexa ou doxo

Miscelânea Bleomicina Mitomicina Pentostatina efeitos CV são raros SCA / trombose arterial / fenômeno de Raynaud Mitomicina mielossupressão disfunção ventricular esquerda formação de radicais de superóxido exposição prévia ou concomitante a antraciclinas Pentostatina uso concomitante de ciclofosfamida

Miscelânea Trióxido de arsênico hiperglicemia ↑ enzimas hepáticas fadiga / tontura retenção de fluidos / derrame pericárdico prolongamento do QT (26 a 93%) – ECG diário ↑ fluxo de Ca inibição dos canais de K arritmias

Miscelânea Bortezomibe trombocitopenia / neutropenia / anemia fadiga / fraqueza neuropatia periférica náuseas / vômitos / diarréia / desidratação dor nos membros hipotensão durante sua infusão disfunção ventricular esquerda ↓ síntese de ATP ↓ contratilidade dos cardiomiócitos

Obrigada