Reações Transfusionais Fábio Fernandes Borges R2CM

Reações Transfusionais Definição Toda e qualquer intercorrência que ocorra como consequência da hemotransfusão, durante ou após a sua administração

Reações Transfusionais Objetivos Classificação Diagnóstico Tratamento Profilaxia Indicação para uso de hemocomponentes

Reações Transfusionais Classificação Agudas Imunes Não-imunes Tardias Hemolíticas Não-hemolíticas Infecciosas Não Infecciosas (NISHOT’s)

Reações Transfusionais

Reações Transfusionais NISHOT’s Mistransfusion Transfusão de componente inapropriado para paciente errado Principal complicação transfusional não infecciosa Frequentemente sub-notificada 10x mais frequente que todas as causas infecciosas combinadas UK SHOT (2006) 75,3% de todas as reações transfusionais (400 de 533)

Reações Transfusionais

Classificação IMUNE NÃO-IMUNE AGUDAS TARDIAS Reação febril não-hemolítica Contaminação bacteriana Reação hemolítica imune Sobrecarga de volume AGUDAS Reação alérgica Distúrbios metabólicos TRALI (lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão) Hipotermia Hemólise não-imune Reação enxerto versus hospedeiro (GVHD) Hemossiderose TARDIAS Púrpura pós-transfusional Doenças infecciosas Imunomodulação Aloimunização HLA

Epidemiologia

REAÇÕES TRANSFUSIONAIS IMEDIATAS

Reação Febril Não-Hemolítica Aumento >1o C da temperatura corporal durante ou após a hemotransfusão sem outra explicação Diagnóstico de exclusão Diferencial: sepse, hemólise aguda, TRALI, etc Febre, calafrios e tremores, entre outros Geralmente auto-limitados Mecanismos Ac (IgG) contra antígenos leucocitários (HLA ou não) Aloimunização prévia (partos, transfusões, etc) Acúmulo de citocinas durante armazenamento IL-1,6,8 e TNF-alfa

Processamento

Reação Febril Não-Hemolítica Frequência < 1% à >35% Evento adverso mais comum Tipo de hemocomponente 30% dos pacientes na primeira transfusão de plaquetas Processamento Tempo de estocagem 2x mais reações com plaquetas de 3-5 dias Hemocomponente Standard CGV 0,33% - 6% CPlaq 1,7% - 38%

Reação Febril Não-Hemolítica Tratamento Interrupção da transfusão Manter acesso venoso com solução fisiológica Sintomático a critério médico Anti-térmico (acetaminofen 500mg) Calafrios refratários: meperidina 10-50mg Medicação profilática Após primeira reação febril Acetaminofen, difenidramina e corticosteróides 30-60min antes do novo procedimento

Reação Febril Não-Hemolítica

Reação Febril Não-Hemolítica Profilaxia Após duas ou mais reações febris Filtração do hemocomponente (desleucotização) <5x106 leucócitos Priorizar uso de hemocomponentes “mais jovens” Considerar lavagem (CGV) nos casos refratários Avaliação laboratorial Pesquisa de Ac anti-leucocitários (linfocitotoxicidade) Imunofenotipagem eritrocítica

Reação Alérgica Surgimento de reação alérgica em decorrência da hemotransfusão (hipersensibilidade tipo I) Reação leve Lesões urticariformes/ pruriginosas locais ou disseminadas, tipicamente sem febre Reação anafilactóide Lesões cutâneas combinasdas à hipotensão, dispnéia, estridor, sibilos, náuseas, vômitos, diarréia, etc Reação anafilática Quadro sistêmico associado à hipotensão refratária e rebaixamento do nível de consciência

Reação Alérgica Mecanismos Ac contra produtos solúveis do plasma aos quais o receptor foi previamente sensibilizado proteínas séricas polimórficas (IgG, albumina, transferrina, C3, C4, etc) Penicilina, aspirina, óxido de etileno Transfusão de citocinas, bradicinina, histamina e anafilotoxinas (C3a e C5a) acumuladas durante a estocagem (reação de sangue autólogo) Ac anti-IgA do receptor classe ou subclasse específico, reagindo contra IgA do doador (1 : 1000-8000)

Reação Alérgica Incidência 1% a 3% Segundo evento adverso mais comum Tipo de hemocomponente plasmáticos > eritrocitários 10-15ml para instalação do quadro Processamento Lavagem Diferencial TRALI, hemólise aguda, sepse, sobrecarga volêmica Asma brônquica, embolia pulmonar, etc

Reação Alérgica Tratamento Interrupção da transfusão Manter acesso venoso com solução fisiológica Sintomático a critério médico Difenidramina 3-5mg/kg/dia (50-100mg) Se hipertermia associada: acetaminofen 500mg Quadros benígnos e auto-limitados Reiniciar infusão com a melhora dos sintomas

Reação Alérgica Profilaxia Medicação profilática Após duas ou mais reações alérgicas leves Lavagem do hemocomponente CGV: infusão em até 24h Cplaq: infusão em até 6h Uso de produtos pobres em proteínas plasmáticas Priorizar uso de hemocomponentes “mais jovens” Medicação profilática

Anafilaxia Aspectos Gerais 1 : 20.000-47.000 Tosse, sibilos, cianose, agitação, taquicardia, hipotensão e rebaixamento do nível de consciência Triptase sérica degranulada por mastócitos (marcador) Pico entre 1-2h do início do quadro (dif. TRALI) Tratamento Interromper a transfusão Trendelemburg Iniciar infusão de solução fisiológica epinefrina 0,3-0,5mg IM (0,3-0,5ml sol.1:1000)

Reações Hemolíticas Aguda ou Intravascular Tardia ou Extravascular Incidência 1 : 38.000 – 70.000 (1 : 10.000 - 50.000) Incompatibilidade ABO e presença de anti-Jka Mediada por Ac “completos” (ativação complemento) Febre, dispnéia, mialgia, hipotensão IRA, CIVD, IRpA Tardia ou Extravascular Incidência 1 : 5.000 – 11.000 (1 : 1.500) Presença de anti-D, -C, -E, -Kell, -Fya Início em 7-10 dias da hemotransfusão Mediada por Ac “incompletos” Febre, icterícia, hepato-esplenomegalia

Reações Hemolíticas Diagnóstico Quadro Clínico Quadro Clínico Tardio Febre e/ou calafrios associados à hemotransfusão Dor Sítio de infusão, torácica, abdominal Hipo/ hiperPA Prurido, urticária, edema, eritema, cianose Dispnéia, sibilos, hipóxia Oligúria, hematúria Quadro Clínico Tardio Icterícia, hepato-esplenomegalia

Reações Hemolíticas Diagnóstico Exames complementares Anemia normo/ normo Reticulócitos Bilirrubina indireta DHL Haptoglobina Coombs direto positivo Policromatofilia no sangue periférico Intravascular: hemoglobinemia, hemoglobinúria, hemossiderinúria, hemopexina, metemalbumina

Reação Hemolítica Aguda Tratamento Interromper imediatamente a hemotransfusão Manter acesso venoso com solução salina Verificar registros de identificação do paciente x bolsa Encaminhar equipo e bolsa intactos à hemoterapia Classificar a reação e iniciar medidas nas urgências Reação hemolítica aguda Reação anafilática TRALI Sepse por contaminação bacteriana Enviar amostra de sangue pós-transfusonal Novo sítio Hemocultura e bioquímica

Reação Hemolítica Aguda Cuidados intensivos Hipotensão Insuficiência renal aguda Insuficiência respiratória aguda Coagulação intravascular disseminada Parâmetros para reposição Fibrinogênio < 100mg/ dl Plaquetas < 20.000

Lesão Pulmonar Aguda Induzida pela Transfusão (TRALI) Definição LPA que se inicia durante, ou em até 6h após o término da transfusão em pacientes sem outros fatores para LPA (pneumonia, sepse, queimaduras, CIVD, etc) Hipoxemia aguda, com edema pulmonar bilateral, e ausência de hipertensão atrial esquerda Mecanismo Presença de Ac anti-neutrófilos (anti-HNA) ou anti-HLA (I e II) no doador, e formação de imunocomplexos que se depositam na microcirculação pulmonar

Lesão Pulmonar Aguda Induzida pela Transfusão (TRALI) Evolução Auto-limitada em até 80% casos adequadamente tratados, com melhora clínica e radiológica em 48-96h FDA: 1o causa de morte relacionada à transfusão em 2006 (35 óbitos; 50,7% dos casos) Incidência Subestimada, 1:1300-5000 hemotransfusões PFC e produtos ricos em plasma provenientes de doadores aloimunizados (multíparas, etc) American Red Cross Surveillance Data (2003-05) 38 casos (PFC: 63%)

Lesão Pulmonar Aguda Induzida pela Transfusão (TRALI) Diagnóstico Quadro Clínico Dispnéia súbita e hipóxia Febre Excluir outras causas de IRpA Exames Complementares Rx de tórax Ecocardiograma Dosagem de BNP Pesquisa de Ac anti-HNA e anti-HLA (doador e receptor) Reação linfocitária cruzada positiva

Lesão Pulmonar Aguda Induzida pela Transfusão (TRALI) Tratamento Cuidados Intensivos Suporte ventilatório Série 36 casos (Popovski e Moore, 1985) 100% suporte ventilatório 72% ventilação mecânica por curto prazo 20% persistência do infiltrado pulmonar por até 7 dias Suporte hemodinâmico Corticosteróides e diuréticos Não há evidência de benefício

Lesão Pulmonar Aguda Induzida pela Transfusão (TRALI) Prevenção Busca ativa por Ac relacionados Doador + Exclusão do doador? Exclusão dos produtos ricos em plasma? Receptor +: somente produtos celulares desleucotizados Evitar uso de plasma de doadoras do sexo feminino Multíparas Não utilizar produtos ricos em plasma Pesquisar Ac relacionados

Sepse por Contaminação Bacteriana Definição Consiste na presença de agente(s) infectante(s) na bolsa do hemocomponente transfundido Inadequada anti-sepsia durante flebotomia Bacteremia do doador não identificada pela triagem Estocagem e manipulação inadequada Incidência Taxa de contaminação CPlaq 1 : 3.000 – 38.000 CGV 1 : 25.000 – 172.000 Taxa de letalidade CPlaq 1 : 7500 – 500.000 CGV até 1 : 8 milhões

Sepse por Contaminação Bacteriana Mortalidade global aproximada de 60% CGV: quadros mais agudos e graves CPlaq: quadros mais tardios e leves Agentes Etiológicos CGV Yersinia spp, Acinetobacter spp, Escherichia spp, Staphylococus spp, Pseudomonas spp CPlaq Staphylococus spp, Strptococus spp, Acinetobacter spp, Klebsiella spp, Salmonella spp, Escherichia spp, Serratia spp, Propionibacterium spp

Sepse por Contaminação Bacteriana American Red Cross Surveillance (2004-2006) 1.004.206 registros de aféreses plaquetárias 186 culturas bacterianas positivas (1 : 5399) 20 reações sépticas pós-transfusionais notificadas Todas culturas negativas 13/ 20 relacionadas a transfusões de plaquetas armazenadas por 5 dias

Sepse por Contaminação Bacteriana Quadro Clínico Hemácias % Plaquetas % Início dos Sintomas Durante a transfusão 82 31 Nas 3h seguintes 18 58 1 – 15 dias após 11 Sintoma Inicial Hipotensão 86 Febre 75 84 Calafrios 74 Náuseas e vômitos 46 26 Dispnéia 25 10 Diarréia 14 5 Complicações Choque 57 53 Oligúria 16 CIVD 39 Óbito 71 Guia de Condutas Hemoterápicas do HSL, abril 2005

Sepse por Contaminação Bacteriana Diagnóstico Quadro Clínico Febre, calafrios e hipotensão Intensidade da febre x positividade das culturas Aumentos 1oC: 27% de positividade Aumentos 2oC: 42% de positividade Dor, ruborização, náuseas, vômitos, dispnéia, diarréia Inspeção da Bolsa Coloração, coágulos e bolhas Gram e Culturas Amostra da bolsa de hemocomponente x paciente Bolsa negativa não exclui contaminação Quantidade de microorganismo Manipulação Outras Técnicas PCR

Sepse por Contaminação Bacteriana Medidas Gerais Interromper imediatamente a hemotransfusão Manter acesso venoso com solução salina Verificar registros de identificação do paciente x bolsa Encaminhar equipo e bolsa intactos à hemoterapia Classificar a reação e iniciar medidas nas urgências Sepse por contaminação bacteriana Reação hemolítica aguda Reação anafilática TRALI Enviar amostra de sangue pós-transfusonal Novo sítio Hemocultura e bioquímica

Sepse por Contaminação Bacteriana Medida Específica Antibioticoterapia empírica de amplo espectro Cuidados intensivos Hipotensão Insuficiência renal aguda Insuficiência respiratória aguda Coagulação intravascular disseminada

Sobrecarga Volêmica Definição Etiologia Incidência Transfusão de hemocomponente determinando sobrecarga circulatória e incapacidade do paciente em manipular o volume infundido Etiologia Rápida infusão de hemocomponentes Transfusão maçica CGV Crianças e idosos > 60 anos Portadores de ICC Pacientes com Hb < 5g/ dl Incidência Variável (perfil de paciente estudado x sub-notificação) < 1%

Sobrecarga Volêmica Diagnóstico Quadro Clínico Exames Complementares Dispnéia, ortopnéia, taquicardia, cianose, tosse seca, hemoptóicos, agitação, hipertensão, estase jugular, estertoração pulmonar, edema periférico Exames Complementares Gasometria arterial RX Tórax BNP (pós/ pré-transfusional > 1,5)

Sobrecarga Volêmica Tratamento Prevenção Interromper a hemotransfusão Elevação do decúbito Suporte ventilatório Ventilação-não invasiva Terapia diurética Furosemida 40 a 80mg IV em bolus Adjuvantes Morfina 2mg IV ACM Controle da ansiedade Diminuição da pré-carga Prevenção Identificar os pacientes sob maior risco Infundir lentamente o hemocomponente (máximo = 4h) Transfundir o hemocomponente em alíquotas 1ml/ kg/ h

Distúrbios Metabólicos Fatores de Risco Velocidade de Infusão do Hemocomponente Alto risco: >100ml/ min Função Hepática do Receptor Transfusão Maçica Reposição de sangue correspondente a uma volemia (75ml/ kg) ou superior, em 24h. 10-12U CGV (adulto de aproximadamente 70Kg) Reposição de cerca de 50% da volemia corporal em 3h Procedimentos Prolongados de Aférese Exsanguineotransfusão

Distúrbios Metabólicos Hiperexcitabilidade neuromuscular (parestesias, tetania, etc) Toxicidade miocárdica (arritmias ventriculares) Bloqueio da hemostasia e aumento do risco infeccioso (hipotermia) Coagulopatia diluicional

Distúrbios Metabólicos Transfusão Maçica A coagulopatia é evento comum Quando presente é de difícil correção Metas terapêuticas >40% da atividade normal dos fatores de coagulação Plaquetometria >50-100.000/ mm3 Terapia intensiva precoce com CPlaq e PFC esta relacionada a melhores desfechos

REAÇÕES TRANSFUSIONAIS TARDIAS

Reação Enxerto Versus Hospedeiro (GVHD) Definição Complicação secundária a proliferação clonal de linfócitos T do doador determinando ataque imunológico aos tecidos do receptor Mortalidade de 90-100% Aproximadamente 200 casos na literatura médica Fatores de Risco Grau de imunodeficiência Primária (neonatos e idosos) ou secundária Grau de similaridade HLA entre doador e receptor Número de linfócitos T transfundidos com capacidade de proliferação

Reação Enxerto Versus Hospedeiro (GVHD) Diagnóstico Quadro Clínico Início 8 a 10 dias após hemotransfusão Febre, eritrodermia, náuseas, vômitos, dor abdominal Dermatite, hepatite e pancitopenia Exames Complementares Biópsia de estruturas envolvidas Identificação de linfócitos T originários do doador Sorologias PCR

Reação Enxerto Versus Hospedeiro (GVHD) Tratamento Imunossupressores (ciclosporina, ciclofosfamida), corticóides, globulina antilinfocitária, imunoglobulina endovenosa Eficazes na prevenção e terapia da GVHD pós-TMO Transplante de medula alogênico Prevenção Irradiação dos hemocomponentes a serem transfundidos em pacientes de risco 2500cGy

Reação Enxerto Versus Hospedeiro (GVHD) Indicações para Irradiação de Hemocomponentes Transfusão de hemocomponentes originados de parentes biológicos Componentes HLA compatíveis Receptores de transplante autólogo ou alogênico Pacientes com doenças onco-hematológicas Leucemias, linfomas, mieloma múltiplo Síndromes de imunodeficiência congênita Neonatos em regime de exsanguineotransfusão Neonatos prematuros ou de baixo peso

Púrpura Pós-Transfusional (PPT) Definição Episódio agudo de trombocitopenia que ocorre entre 5 e 10 dias após hemotransfusão CGV, CPlaq e PFC Pacientes previamente sensibilizados (anti-HPA 1a +) Gestação ou hemotransfusão (tipicamente multíparas) Reação cruzada contra plaquetas autólogas? Plaquetometria <10.000/mm3 em 12 a 24h Púrpura e sangramento cutâneo-mucoso Auto-limitada em 7 a 28 dias Geralmente bom prognóstico 10-15% óbito por hemorragia intracraniana

Púrpura Pós-Transfusional (PPT) Incidência <300 casos relatados na literatura 1 : 450.000 hemotransfusões Diagnóstico Epidemiologia Quadro Clínico Exames Complementares Dosagem anti-HPA 1a 80-90% de positividade Coagulograma normal Diferencial Tratamento Imunoglobulina endovenosa Plasmaférese, corticosteróides e transfusão Cplaq (HPA 1a negativas) Prevenção Transfusão de sangue negativo para o Ag envolvido Lavagem e desleucotização do hemocomponente

Sobrecarga de Ferro Hemocromatose Secundária Regime de hemotransfusão crônica Talassemia, anemia falciforme, mielodisplasia, mielofibrose, anemia aplástica grave, etc 150-250mg de ferro por bolsa de CGV Início das lesões após 10-20U CGV Lesão com significado clínico após 50-100U CGV Pele, fígado, coração e glândulas endócrinas Detecção Dosagem da concentração de ferro hepático Ferritina sérica Marcadores de lesão hepática Função endócrina TSH/ T4L Glicemia

Sobrecarga de Ferro Tratamento Indicações Opções Acúmulo de >120ml de hemácias / Kg peso seco corpóreo Ferro hepático >7mg / Kg peso seco corpóreo Crianças Após 10-20U CGV Após ferritina >1000mcg/ L Opções Quelação de ferro Desferroxamina (SC), deferiprona (vo) e deferasirox (vo) Retirada de sangue total sangria terapêutica manual (flebotomia) Eritrocitaférese

Aloimunização Visão Geral Cerca de 2-8% dos pacientes cronicamente transfundidos desenvolverão aloAc contra Ag eritrocitários Determinantes da resposta imune Diferenças antigênicas (fenotípicas) Quantidade do antígeno Frequência da exposição Status imunológico do receptor Imunogenicidade do Ag x fenótipo HLA do receptor HLA DRB1*04 (Fya) HLA DRB1*01 e DQB1*05 (Jka)

Aloimunização HLA Definição Consiste na produção de Ac contra Ag HLA Plaquetas e leucócitos Ac anti-HLA I (A,B,C) Principal causa imunológica de refratariedade à transfusão de plaquetas Pré-leucorredução: 45% Pós-leucorredução: 17% Opção Transfusão HLA compatível Potencial risco de GVHD transfusional Selecionar produtos irradiados The trial to reduce alloimmunization to platelets study group New Engl J Med 1997; 337: 1861-9

Imunomodulação Visão Geral Década 70 Questionamentos Perspectiva atual melhores resultados pós-transplante renal, hepático e cardíaco em pacientes que receberam hemotransfusão Aparente relação com atividade leucocitária? Indução de tolerância? Questionamentos Efeito na recorrência de tumores sólidos? Aumento da incidência de infecções no pós-operatório? Aumento da mortalidade? Perspectiva atual Resultados controversos Aumento do risco infeccioso peri-operatório? Atenuado pela leucorredução? tempo de internação em hospitalar/ UTI Aumento da mortalidade The CRIT study: anemia and blood transfusion in the criticaljy ill – current clinical pratice in the United States Crit Care Med 2004; 32: 39-52 Anemia and blood transfusion in critical ill patients study JAMA 2002; 288: 1499-507

Complicações Infecciosas Screening microbiológico (PCR) Implementação de critérios rígidos para triagem de doadores Redução de cerca de 10.000 vezes no risco de infecções relacionadas ao procedimento de hemotransfusão Risco de NISHOT’s é 1000 vezes maior que de complicações infecciosas de qualquer natureza FDA (2009): taxa de mortes por reações transfusionais hemolíticas isoladamente corresponde ao dobro das mortes provocadas por todas as complicações infecciosas associadas

Complicações Infecciosas Risco Infeccioso Malária 1 : 4.000.000 HIV 1 : 2.300.000 HTLV I/ II 1 : 2.000.000 HCV 1 : 1.800.000 HBV 1 : 350.000 Sífilis Doença de Chagas Citomegalovírus Parvovírus Brucelose Babesiose

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Hemácias

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Hemácias Anemia sem hemorragia aguda Intensidade dos sintomas Síndrome anêmica Co-morbidades Idade > 70 anos Coronariopatia Doença cerebrovascular I.C.C. D.P.O.C. Indicações Hb < 7,0g/ dl e/ ou Ht < 21% (sintomáticos) Hb < 9,0g/ dl e/ ou Ht < 27% (co-morbidades associadas)

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Hemácias Anemia por hemorragia aguda Reposição volêmica básica/ principal: cristalóides Dimensão do sangramento Estado hemodinâmico Co-morbidades Indicações Perda > 30% da volemia (1500ml adulto 70kg) Perda > 15% da volemia (750ml adulto 70kg), associada a um dos seguintes critérios: Anemia pré-existente Co-morbidades cardiorespiratórias e/ ou cerebrovasculares Instabilidade hemodinâmica (Fc > 100bpm, queda PAS > 30mmHg, alteração do sensório, oligúria, etc)

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Hemácias Hemotransfusão no paciente crítico T.R.I.C.C., 1999 838 pacientes críticos (euvolêmicos) com Hb < 9,0g/ dl Estratégias Restritiva (418 pacientes) Gatilho transfusional: Hb < 7g/ dl Objetivo: Hb entre 7- 9g/ dl Liberal (420 pacientes) Gatilho transfusional: Hb < 10g/ dl Objetivo: Hb entre 10-12g/ dl

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Hemácias T.R.I.C.C. Estratégia Liberal Estratégia Restritiva P Hb média 10,7 +/- 0,7 8,5 +/- 0,7 < 0,01 Unidades transfundidas por paciente 5,6 +/- 5,3 2,6 +/- 4,1 % pacientes não-transfundidos 0% 33% Mortalidade APACHE II </= 20 16,1% 8,7% 0,03 Mortalidade em 30 dias 23,3% 18,7% 0,11

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Hemácias T.R.I.C.C. Conclusão Estratégia restritiva é, ao menos, tão efetiva quanto, e possivelmente superior à transfusão liberal em doentes críticos, com a possível excessão de pacientes portadores de angina instável e I.A.M.

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Hemácias

Indicação de Hemocomponentes Concentrado de Plaquetas Indicações Terapêutica Presença de sangramentos ativo + um dos critérios: Plaquetometria < 50.000/mm3 Disfunção plaquetária provável (TS > 12seg, uso AAS) Pós op. cir. cardíaca com CEC + plaquetometria < 150.000/mm3 Profilática Ausência de sangramentos ativo + um dos critérios: Procedimento invasivo com plaquetometria < 50.000/mm3 Neurocirurgia ou cir. oftalmológica com plaq. < 100.000/mm3 Plaquetometria < 10.000 em pacientes pós-QT, ou com leucemia, ou anemia aplástica sem febre ou sinais hemorrágicos Plaquetometria < 20.000 em pacientes pós-QT, ou com leucemia, ou anemia aplástica com febre ou sinais hemorrágicos

Indicação de Hemocomponentes Plasma Fresco Congelado Indicações Restritas à reposição de fatores da coagulação Presença de sangramento associado à coagulopatia Procedimento invasivo INR > 1,5 TAP < 50% TTPA > 55seg Principais condições associadas Intoxicação por cumarínicos Insuficiência hepática Coagulopatias hereditárias (exceto hemofilia A) CIVD – coagulação intravascular disseminada PTT – púrpura trombocitopênica trombótica

Obrigado