Neoplasias de Pulmão Introdução Carcinogênese Tipos Histológicos Biologia Molecular Etiologias Manifestações Clínicas Métodos Diagnósticos Estagiamento Tratamento Novas Perspectivas Terapêuticas

Introdução – Neoplasias de Pulmão 2001  1 000 000 de mortes no mundo INCA, estimativa para 2006 Principal causa de óbito por câncer em homens Seguida por CA de próstata, esôfago e colorretal Segunda causa de óbito por câncer em mulher (1° é mama) Seguido por colorretal, colo uterino e estômago Principal fator etiológico  Tabagismo Vem diminuindo no mundo ocidental, mas aumentando nos países asiáticos e em desenvolvimento. Cura  Apenas por cirurgia no carcinoma brônquico Screning (1980)  Rx tórax e citologia de escarro Falhou como método de screning

Carcinogênese Tabaco Há 30 anos sabe-se que tabaco provoca atipia celular no epitélio resp. , a qual precede o carcinoma brônquico. 90% dos CAs surgem no epitélio das Vias Aéreas, a partir de células secretoras. Fase pré-clínica  acúmulo de mutações no revestimento epitelial  desenvolvimento de células malignas com poder de invasão. Carcinógenos da fumaça (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos resultantes da queima do tabaco)  modificações no DNA. Por que algumas pessoas que fumam não desenvolvem CA de pulmão? Polimorfismos genéticos de enzimas metabolizadoras de carcinógenos, como citocromo P-450 (CYP) e glutationa S-transferase (GST).

Tipos histológicos Carcinoma epidermóide Adenocarcinoma Mais frequente em nosso meio; maioria em grandes brônquios e forma grandes massas com cavitações. Diferenciado e pouco diferenciado. Adenocarcinoma Segundo mais frequente no Br e primeiro nos EUA. SEMPRE PERIFÉRICO, mais comum nas mulheres e não raro em não-fumantes. Carcinoma de Pequenas Células 15 a 20% dos carcinomas de pulmão, FORTEMENTE ASSOCIADO AO TABAGISMO, localização CENTRAL, METÁSTASES PRECOCES e apresentam síndrome paraneoplásica endócrina. Carcinoma de Grandes Células 10% dos carcinomas brônquicos, grandes massas, sem cavitação. Tumores Carcinóides São considerados carcinomas neuroendócrinos e representam 5% dos tumores primários de pulmão sendo mais comuns em adultos jovens. Grande maioria com apresentação central. Clinicamente: tosse, escarro hemoptóico e pneumonia recorrente.

Biologia molecular Não há marcador sérico (CEA, AFP) para CA de pulmão A inativação de dois alelos é a hipótese mais provável para a perda de função dos genes supressores de tumor. Gene p53 Gene supressor de tumor, atua como fator de transcrição para uma série de genes, ativando aqueles que levam a apoptose, parada no ciclo celular e reparo no DNA. Metilação aberrante Leva à inativação dos genes Telomerase Em tecidos não neoplásicos, sua atividade é praticamente ausente, mas em tecidos tumorais sua presença garante a “imortalidade celular”. Oncogenes Dominantes e Protoncogenes Ativação pode ocorrer por amplificação, translocação e mutações de ponto. São exemplos: K-ras, Myc e BCL-2, este é regulado negativamente pelo p53.

Etiologia Tabagismo Asbesto Outros Doll e Hill, na Grã Bretanha e Hammond da Cancer American Society, provaram o papel carcinogênico do tabaco. Mostraram que a mortalidade por carcinoma broncogênico é de 10 a 30 vezes maior nos fumantes, e sua incidência está vinculada à quantidade de cigarros consumidos, ao tempo de tabaco e ao modo de tragar. 35 a 53% dos carcinomas broncogênicos em não fumantes podem ser atribuídos à exposição passiva. Ação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos como o antraceno e o benzopireno, resultantes da queima do alcatrão, são os principais agentes carcinogênicos. Asbesto Após o tabaco, é o agente etiológico mais frequente, sendo o PRINCIPAL agente do mesetelioma. Outros Radônio, níquel, cromo, arsênico e clorometil-éter. Fatores incriminados: doenças imunossupressoras e dietas pobres em frutas e vegetais.

Manifestações clínicas Nos CAs centrais (carcinoma epidermóide e de pequenas células)  sintomas mais exuberantes, com tosse, hemoptóico e dispnéia. Já os CAs periféricos (adenocarcinoma e carcinoma de grandes células)  dor torácica. Derrame pleural Geralmente ocorre pós envolvimento pleural. O adenocarcinoma é o mais frequente a causar isso. Tumor de Pancoast Tumor do sulco superior, leva a Síndrome de Pancoast: 1) Sd de Claude-Horner (miose, enoftalmia, ptose e anidrose contralateral, causada pela destruição do GÂNGLIO ESTRELADO DA CADEIA DO SIMPÁTICO CERVICAL); 2) Sd de Dejerine-Klumpke (produzida pela invasão do plexo braquial, com dor, impotência funcional e fenômenos vasomotores); 3) destruição dos arcos costais posteriores, principalmente 2° e 3°. Sd da compressão da VCS Quase sempre associada ao carcinoma brônquico, em especial ao carcinoma de pequenas células  edema em pelorine e circulação contralateral torácica. Outras: acometimento cardíaco, disfonia (n laríngeo recorrente) e paralisia do diafragma (n frênico). Metástases  mais comum no cérebro, ossos, fígado, supra-renais e pulmão. Manifestações paraneoplásicas: Sd da osteoatropatia hipertrófica (hipocratismo digital, artralgias, fenômenos vasomotores cutâneos e alterações osteoperiósticas. Carcinoma de pequenas células  manifestações neuro-endócrinas: Sd de Cushing, carcinóide ( eleva 5-HT causando flush, diarréia e IC) e SIHAD. Vasculares: TVP e tromboflebite migratória de difícil anticoagulação. Hematológica: anemia, púrpura e endocardite asséptica.

Métodos diagnósticos e estagiamento Radiografia Levantar suspeita, direciona a linha de conduta diagnóstica e estagiamento. Tomografia computadorizada É a modalidade MAIS IMPORTANTE por estagiar localmente e a distância. Pesquisa de metástases no cérebro. Sempre deve-se fazer TC de crânio antes de cirurgia. Ressonância Nuclear Magnética Melhor à TC apenas para detecção de metástases cerebrais. Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET-CT) Usa-se fluorodesoxiglicose (FDG). É ótimo para detectar lesões malignas acima de 1cm, mas pode ocorrer falso-positivos em processos inflamatórios como o granuloma. Broncoscopia Os tumores centrais (carcinoma de pequenas células e epidermóide) podem ser visualizados diretamente e os periféricos (adenocarcinoma e de grandes células) não são visualizados. Pode-se obter lavado, escovado brônquico e biópsia. A biópsia transbrônquica é usada em tumores não visíveis e que causam compressões extrínsecas. Punção Percutânea com agulha Geralmente usada em lesões periféricas. Pode ser de dois tipos: 1) aspirativa para citologia; 2) punção-biópsia. Pode ser guiada por radioscopia, TC e US. Pode complicar com pneumotórax, hemorragia, embolia gasosa e implante de célula tumoral no trajeto da agulha. Toracocentese e biópsia pleural São indicadas no estadiamento, os derrames são moderados a extensos, de aspecto sero- sanguinolento. Bioquímica mostra exsudato, com glicose e pH baixos e a citologia do líquido pleural confirma diagnóstico em 40 a 75% dos casos.

Estagiamento Estagiar  avaliar quanto à natureza biológica da neoplasia, extensão tumoral e o estado clínico em que ele se apresenta. Pacientes com quadro acentuado de anorexia, adinamia e emagrecimento quase sempre não têm nenhum benefício de tratamento. Prova de função Pulmonar, com medida da VEF1, serve para estimar a tolerância do paciente à pneumectomia. O Estagiamento Anatomo-patológico é dividido em 2 grupos  grupo I são os carcinomas de pequenas células, que têm crescimento rápido. Aqui os tumores são divididos em dois grupos: doença limitada e extensa; grupo II são os carcinomas de pulmão de células não pequenas, grupo mais heterogêneo e responsável por 80% dos casos. Aqui o estagiamento é feito pelo sistema TNM (Tamanho e extensão tumoral, presença e localização dos gânglios e presença de metástases).

Tratamento A cirurgia continua sendo o único método com potencial de cura. O bom prognóstico depende do diagnóstico precoce. Tratamento do Grupo II (não pequenas células) De acordo com o TNM, é classificado em Estágios I a IV. Estágio I  Cirurgia é melhor tratamento. Estágio II  Cirurgia e quimioterapia adjuvante. Estágio III  Cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Estágio IV Irressecáveis, quimio e radio paliativas. 0% sobrevida em 5 anos. Tratamento do Grupo I (pequenas células) Comportamento clínico mais agressivo, menor tempo de duplicação e sobrevida curta. Mas É O QUE MOSTRA MAIOR SENSIBILIDADE AOS QUIMIOTERÁPICOS. Prefere-se combinação de quimioterápicos, com esquema agressivo. Cirurgia costuma apresentar recidivas.

Novas perspectivas terapêuticas Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) Terapia-alvo: inibidores de tirosina-quinase prevenindo a auto-fosforilação do domínio intracelular do EGFR e anticorpos monoclonais (cetuximabe) que são direcionados ao domínio externo do EGFR, bloqueando a autofosforilação autoinduzida. Anticorpo monoclonal inibidor da angiogênese direcionado ao fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Esta inibição da proliferação do endotélio vascular pode levar a inibição do crescimento tumoral através do corte do suprimento vascular.

FIN