Matheus Franco R2 Clínica Médica Drogas Vaso ativas Matheus Franco R2 Clínica Médica

Introdução PA = DC x RVS ↓ DC = FC x VS Contratilidade FC Débito Cardíaco Pré-carga Pós-carga

Introdução Vasopressores causam vasoconstrição (↑RVS) e elevação da PAM Inotrópicos aumentam a contratilidade miocárdica , com ↑VS e do DC. Cronotrópicos aumentam a frequência cardíaca e o DC.

Princípios Uma droga, vários receptores (ex. dobutamina) Curva dose-resposta (ex. dopamina) Efeito direto vs ação reflexa (ex. noraepinefrina)

(1) Knobel E et al. Condutas no paciente grave. Atheneu 2006. Na Prática Clínica Utilizadas em estados de choque circulatório “desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio e nutrientes para os tecidos” (1) PAM < 60 mmHg ou queda da PAS > 30 mmHg com hipoperfusão e disfunção de órgãos-alvo. Ressuscitação volumétrica Hipovolemia e reposta parcial Seleção Tipo de choque (1) Knobel E et al. Condutas no paciente grave. Atheneu 2006.

Na Prática Clínica Monitorização hemodinâmica Titulação Variáveis hemodinâmicas PAM, PVC, PAPO, FC, e DC. Parâmetros de oxigenação tecidual Lactato, BE, SvO2, CO2 e VO2.

Na Prática Clínica Local de administração Tolerância Cateter venoso central Tolerância Reavaliação constante Medicações subcutâneas Insulina Heparina (2) (2) Dorffler-Melly, J, et al. Bioavailability of subcutaneous low-molecular-weight heparin to patients on vasopressors. Lancet 2002.

Catecolaminas

Catecolaminas Os vasopressores e inotrópicos mais utilizados na prática clínica Receptores: Alfa-1 adrenérgico Musculatura lisa vascular – vasoconstrição Beta-1 adrenérgico Miocárdio – efeito cronotrópico e inotrópico + Beta-2 adrenérgico Musculatura lisa vascular – vasodilatação Dopaminérgico (D1 e D2) Vasodilatação renal, mesentérica, coronariana e cerebral Natriurese

Catecolaminas Noradrenalina Fenilefrina Adrenalina Dopamina Dobutamina Isoproterenol

Noradrenalina - Ação Vasoconstrição importante com elevação da PAM Elevação não-pronunciada do DC Resposta variável da FC ↓ FC reflexa em resposta a elevação da PAM Droga Alfa-1 Beta-1 Beta-2 Dopa Efeito Nora +++ ++ + RVS ↑↑ DC ↑/↔ PA ↑ ↑ = DC ↑ x RVS ↑ ↑ ↓ DC ↑ = FC ↓ / ↔ x VS ↑ ↓

Noradrenalina - Indicação ↑ PAM mesmo em pacientes refratários à ressuscitação volêmica e ao uso de outras DVA (dopamina, dobuta) Indicada no Choque Séptico Não ↓ perfusão renal/mesentérica (3,4) Beale RJ et al. Vasopressor and inotropic support in septic shock: an evidence-based review. Critical Care Med 2004. Desairs P et al. Norepinephrinr therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit Care Med 1989.

Noradrenalina - Dose Diluir em SG 5% ou SF Ampola 4mg/ 4ml Diluir 4 ampolas (16ml) em 234ml de SF Conc: 16mg/250ml = 64 µg/ml Dose inicial: 0,05 a 0,1 µg/kg/min Dose efetiva no choque séptico: 1-1,3 µg/kg/min Dose máxima: 1-2 µg/kg/min

Fenilefrina Elevação da PAM Indicada Choque séptico/ neurológico Taquiarritmias Hipotensão induzida por anestesia Droga Alfa-1 Beta-1 Beta-2 Dopa Efeito Felinefrina +++ RVS ↑↑ DC ↔/↑ PA ↑ ↑ = DC ↔/↑ x RVS ↑ ↑ ↓ DC ↔ /↑ = FC ↓ / ↔ x VS ↔ /↑ ↓

Fenilefrina Ampola 10 mg/1 ml Modo de preparo Diluir em SF ou SG 5% 1 ampola em 500ml Concentração 20µg/ml Dose habitual de 0,2 a 0,9 µg/kg/min

Adrenalina - Ação Ação dose-dependente Ação Beta-1/Beta-2 em doses baixas Efeito Alfa-1 em doses altas Droga Alfa-1 Beta-1 Beta-2 Dopa Efeito Adrenalina +++ ++ DC↑↑ , RVS↓ (da) RVS↑(db) PA ↑ = DC ↑ x RVS↓/↑ ↓ DC ↑ = FC ↑ x VS ↑ ↓

Adrenalina - Indicações Choque anafilático PCR Agente de 2º escolha no choque séptico Resistente à outras DVA Pior perfusão mesentérica (5) (5) De Backer D et al. Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: Which is best?. Crit Care Med 2003

Adrenalina - Dose Ampola 1mg/ 1ml (1:1000) Modo de preparo Diluir em SF ou SG 5% 5 ampolas em 245 ml (5mg/250ml) Concentração 20 µg/ml Dose de infusão Dose inicial: 0,05 a 0,1 µg/kg/min Aumentos a cada 10 min até efeito desejado Dose máxima: 1,5 a 2,0 µg/kg/min

Dopamina - Ação Precursor da noradrenalina Ação dose-dependente Efeito dopa: Vasodilatação renal, mesentérica, cerebral e coronariana Natriurese Dopamina (µg/kg/min) Alfa-1 Beta-1 Beta-2 Dopa Efeito 0,5 a 2,0 + ++ 3,0 a 10 CO↑ RVS↑ 10 a 20 RVS ↑ ↑

Dopamina – Indicações Choque Séptico Choque Cardiogênico Benefício da Dopa em “dose renal”?

Dopamina - Dose Ampola 50mg/ 10ml Modo de preparo Diluir em SF, SG 5% ou Ringer Diluir 5 ampolas em 200 ml (250mg/250ml) Concentração 1000 µg/ml Dose dependente dos efeitos desejados De 2 a 20 µg/kg/min

Dobutamina - Ação Inotrópico que causa vasodilatação PAM Inalterada Redução (hipovolêmicos) Redução nas pressões de enchimento (PVC, PAOP) Droga Alfa-1 Beta-1 Beta-2 Dopa Efeito Dobutamina 0/+ +++ ++ DC↑ RVS↓ PA ↔/ ↓ = DC ↑ x RVS ↓ ↓ DC ↑ = FC ↑ x VS ↑ ↓

Dobutamina – Indicações Insuficiência Cardíaca grave Choque Cardiogênico Choque Séptico Geralmente associado a um vasopressor Risco de hipotensão

Dobutamina – Dose Ampola 250mg/ 20ml Modo de preparo Diluir em SF ou SG 5% 1 ampola em 230ml (250mg/250ml) Concentração 1000 µg/ml Dose varia de 2,5 a 20 µg/kg/min

Isoproterenol - Ação Proeminente efeito cronotrópico Droga Alfa-1 Beta-1 Beta-2 Dopa Efeito Isoproterenol +++ DC↑ RVS↓ PA ↓/↔ = DC ↑ x RVS↓ ↓ DC ↑ = FC ↑ x VS ↑ ↓

Isoproterenol - Indicação Hipotensão secundária à bradicardia Pós-operatório de cirurgia cardíaca Choque Séptico

Isoproterenol - Dose Ampola 1mg/ 1ml Modo de preparo Diluir em SF ou SG 5% 5 ampolas em 245ml (5mg/250ml) Concentração 20 µg/ml Dose inicial 0,05 µg/kg/min Dose máxima 2 µg/kg/min

Catecolaminas Rápido início de ação Curta duração dos efeitos Não necessita de bolus Curta duração dos efeitos Metabilização hepática (COMT) Cuidado com uso de medicações que inibam a COMT Excreção urinária (metabolitos inativos) Incompatibilidade com infusão conjunta de soluções alcalinas

Agentes não-adrenérgicos

Inibidores da PDE Ação Efeito inotrópico + Vasodilatação sistêmica Inibição da fosfodiesterase tipo III (PDE) ↑ do AMPc e do cálcio intracelular Efeito inotrópico + Vasodilatação sistêmica Amrinona e Milrinona DC ↑ = FC ↔ x VS ↑ ↓ PA ↔/ ↓ = DC ↑ x RVS↓ ↓

Inibidores da PDE - Indicações Insuficiência Cardíaca grave EAP Choque Cardiogênico “Resistência” à ação das catecolaminas Usuários de beta-bloqueadores Uso limitado em pacientes com hipotensão

Inibidores da PDE - Dose Amrinona: Ampola 100mg/ 20ml Modo de preparo Diluir em SF 2 ampolas em 210 ml (200mg/250ml) Concentração 800 µg/ml Meia-vida: 2-4h Dose de ataque 0,75 mg/kg, em 2 a 3 min Dose de manutenção 5 a 10 µg/kg/min

Inibidores da PDE - Dose Milrinona: Ampola 20mg/ 20ml Modo de preparo Diluir em SG 5% preferencialmente 1 ampola em 80ml (20mg/100ml) Concentração 200 µg/ml Meia-vida 1-2h Dose de ataque 50 µg/kg/min Dose de manutenção 0,375 a 0,75 µg/kg/min

Inibidores da PDE Risco de trombocitopenia Aumento da destruição periférica Insuficiência renal Amrinona

Levosimendan - Ação Age sensibilizando a troponina C ao cálcio Aumento da contratilidade miocárdica Baixo gasto de energia Bom relaxamento diastólico (propriedade antiisquêmica) Abertura de canais de K na musculatura lisa vascular Vasodilatação sistêmica Redução das pressões de enchimento PA ↔/ ↓ = DC ↑ x RVS↓ ↓ DC ↑ = FC ↔ x VS ↑ ↓

Levosimendan - Indicação Insuficiência cardíaca grave Aguda ou crônica agudizada “Resistentes” às catecolaminas Permite manter o betabloqueador Efeito otimizado

Levosimendan - Dose Ampola 12,5mg/ 5ml Modo de preparo Diluir em SG 5%; 2 amp em 490 mL (25mg/ 500ml) Concentração 50 µg/mL Dose de ataque 12-24 µg/kg em 10 min Dose de manutenção 0,05 a 0,2 µg/kg/min Não deve ultrapassar 24 h Permanência de metabólito ativo por 1 semana

Vasopressina - Ação Hormônio anti-diurético (ADH) Secretada Neuro-hipófise Em resposta Elevação da osmolaridade plasmática Hipovolemia grave Hipotensão

Vasopressina - Ação Vasoconstrição sistêmica Efeito antidiurético Receptores V1 na musculatura lisa vascular Efeito antidiurético Receptores V2 nos ductos coletores renais Não produz alterações diretas no DC PA ↑ = DC ↔ x RVS ↑ ↓

Vasopressina - Indicações Diabetes insipidus HDA por varizes esofágicas PCR Hipotensão por vasodilatação generalizada Choque séptico Após cirurgia extracorpórea “Resistência” às catecolaminas

Vasopressina – Dose Ampola 20U/ 1ml PCR Modo de preparo 40U IV ou IO 1/ 2 dose de adrenalina Modo de preparo Diluir em SG 5% ou SF 5 ampolas em 495 ml (100U/ 500ml) Concentração 0,2 U/ml Meia-vida de 6 min 0,01 a 0,04 U/min no choque 0,2 a 0,4 U/min na HDA

Terlipressina - Ação Análogo sintético do ADH Igual perfil farmacodinâmico Vasoconstrição sistêmica (V1) Efeito anti-diurético (V2) Diferente perfil farmacocinético Meia-vida de 6h (6h vs 6 min) Limita uso na choque séptico

Terlipressina - Indicação HDA por varizes esofágicas Bolus de 2 a 4 mg IV seguido por 1 a 2 mg 4/4h (36h) Choque séptico ? Bolus de 0,5 a 2 mg IV (de acordo com peso)

Complicações

Hipoperfusão Excessiva vasoconstrição Fatores de risco: Uso abusivo dos vasopressores Hipotensão Fatores de risco: RVS > 1300 dynes x sec/cm5 DC insatisfatório Ressuscitação volêmica inadequada Pode evoluir com: Auto-amputação dos dedos Oligúria e insuficiência renal Isquemia mesentérica, translocação e bacteremia

Arritmias Drogas com efeito cronotrópico + Aumento de risco DVA com efeito Beta-1 Aumento de risco Taquicardia sinusal (mais comum) FA Taquicardia com reentrada nodal Taquiarritmias ventriculares

Isquemia miocárdica Estimulação Beta-adrenérgica ↑ FC e da contratilidade miocárdica ↑ necessidade de O2 pelo miocárdio

Efeitos locais Extravasamento periférico dos vasopressores Excessiva vasoconstrição local Necrose da pele Evitar acesso venoso periférico Se infiltração ocorrer: Fentolamina SC (5 a 10mg/ 10ml SF)

(6) Horwitz D et al. Effects of Dopamine in man. Circ Res 1962. Hiperglicemia Inibição da secreção de insulina > com Nora/Adrenalina do que Dopa (6) Monitorização da glicemia Durante o uso DVA Prevenir complicações da hiperglicemia (6) Horwitz D et al. Effects of Dopamine in man. Circ Res 1962.

Controvérsias

Choque Séptico PAM ≥ 65 mmHg (7) (IC) Não existe uma droga absoluta (7) Noradrenalina e Dopamina Drogas de 1 escolha (7) (IC) Choque hiperdinâmico Hipotensão, baixa RVS e DC elevado Extremidades quentes Noradrenalina (8) (7) Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign: 2008. Crit Care Med. (8) Up to date 16.3: Outubro 2008

Choque Séptico Choque hipodinâmico Hipotensão, ↓ modesta RVS e ↓DC Extremidades frias Dopamina (8) Adrenalina, Fenilefrina e Vasopressina Drogas de 2 escolha (7) (IIC) Adrenalina (7) Primeira alternativa na resistência à Nora/Dopa (IIB) (7) Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign: 2008. Crit Care Med. (8) Up to date 16.3: Outubro 2008

Choque Séptico Vasopressina Níveis baixos no Choque Séptico (7) Superioridade em relação à Nora? (9) Não houve diminuição da mortalidade em 28 e 90 dias Usada em associação à Nora (7) (7) Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign: 2008. Crit Care Med. (9) Russell JA et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med Fev 2008; 358:877.

Choque Séptico (10) Russell JA et al. Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock. Crit Care Med. 2009 Mar;37(3):811-8

Choque Séptico Dobutamina é o inotrópico de escolha (7) Indicada quando houver disfunção miocárdica (7) (IC) Inadequado DC Elevadas pressões de enchimento Rivers et al (11) (Early Goal-Directed Therapy / 6h) Pacientes com sepse grave/ choque séptico PAM ≥ 65 mmHg e Ht ≥ 30% Uso de Dobutamina (2,5 a 20 µg/kg/min) Objetivo: ScvO2 ≥ 70% ↓ mortalidade intra-hospitalar (7) Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign: 2008. Crit Care Med. (11) Rivers E et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001.

Choque Séptico “Dose Renal” da Dopamina (8) Não mudou desfecho Não houve benefício na perfusão renal/mesentérica Seu uso não é recomendado Índice cardíaco supranormal (8) ↑ IC (> 4,5 L/min/m²) ↑ DO2 (> 600 mL/min/m²) Expansão volêmica + inotrópicos (Dobuta) Corrigir hipóxia e melhorar desfecho? Houve piora da morbi-mortalidade (8) Up to date 16.3: Outubro 2008

ICC - Inotrópicos Não são recomendados na rotina terapêutica da ICC descompensada ↑ da mortalidade Efeito pró-arrítmico Insuficiência cardíaca avançada Grave comprometimento hemodinâmico Hipotensão e hipoperfusão periférica Refratariedade à terapia com vasodilatadores/ diuréticos Para tratamento sintomático e paliativo Principais opções Dobutamina e Levosimendan (IIA) Milrinona e Dopamina (IIB) (8) Up to date 16.3: Outubro 2008 (12) Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation 2005.

ICC - Inotrópicos Não foi verificado superioridade de uma droga LIDO Dobutamina vs Levosimendan IC avançada (n=203) ↓ mortalidade em 1 e 6 meses no grupo Levosimendan Resultado não confirmado em trials randomizados multicêntricos SURVIVE IC avançada (n=1327) Não houve ≠ na mortalidade em 6 meses REVIVE IC avançada Não houve ≠ na mortalidade (8) Up to date 16.3: Outubro 2008 (12) Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management 1of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation 2005.

Choque Cardiogênico Principal etiologia: IAM PAS > 100 mmHg Nitroglicerina (10 a 20 µg/min) Nitroprussiato (0,1 a 5 µg/kg/min) PAS de 70 a 100 mmHg com sinais de choque Oligúria, alteração do NC, extremidades frias Dopamina (5 a 15µg/kg/min) PAS de 70 a 100 mmHg sem sinais de choque Dobutamina (2 a 20 µg/kg/min) Opções: Milrinona e Levosimendan (13) Antman EM et al. ACC/AHA Guideline for management of patients with ST-elevation. J Am Coll Cardiol 2004.

Choque Cardiogênico PAM < 70 mmHg (13) Noradrenalina (0,5 a 30 µg/min) Vasopressina? (14) Beneficio sobre a PAM no choque refratário Sem piora do DC (13) Antman EM et al. ACC/AHA Guideline for management of patients with ST-elevation. J Am Coll Cardiol 2004. (14) Jolly S et al. Effect of vasopressin on hemodinamics in patients with refractory cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2005.

Drogas Vasodilatadoras

Nitroprussiato - Ação Vasodilatador balanceado Arterial: ↓pós-carga e ↑DC (↑VS) Venoso: ↓pressões de enchimento e melhora do trabalho cardíaco Produção de metabólito ativo Óxido nítrico (NO) PA ↔/ ↓ = DC ↑ x RVS↓ ↓ DC ↑ = FC ↔ x VS ↑ ↓

Nitroprussiato - Indicação PAS ≥ 90 mmHg Risco de hipotensão Emergência Hipertensiva EAP Hipertensão acelerada-maligna Encefalopatia hipertensiva Dissecção de Aorta ICC descompensada

Nitroprussiato - Dose Ampola 50mg/ 2ml Modo de preparo Diluir em SG5% 1 ampola em 250 ml (50mg/250ml) Concentração 200 µg/ml Início de ação: 1-2 min Duração de ação: 3-5 min Segura no manejo das Emergências Hipertensivas Dose recomendada Inicial de 0,25 a 0,5 µg/kg/min Máximo de 10 µg/kg/min

Nitroprussiato - Complicações Intoxicação pelo cianeto Metabólito do nitroprussiato Níveis séricos > 2,5 µg/ml Fatores de risco Uso de altas doses (> 2 µg/kg/min) Tempo prolongado (> 48h) Quadro clínico Alterações comportamentais Taquifilaxia ao nitroprussiato Acidose lática Comprometimento da extração de O2 Tratamento Uso de nitrato/nitrito (formação de metemoglobina) Tiosssulfato de sódio (12,5g IV 15min) Hidroxicobalamina

Nitroprussiato - Complicações Intoxicação pelo Tiocianato Fatores de risco Uso de altas doses Tempo prolongado (> 4 dias) Insuficiência renal Quadro clínico Alterações comportamentais (ansiedade/confusão/alucinações) Miose Tinido Convulsões Diagnóstico Níveis séricos > 100 mg/L Tratamento Diálise

Nitroglicerina - Ação Vasodilatador predominantemente venoso ↓ pré-carga (↓ pressões de enchimento) ↓ pós carga ↓ tensão da parede ventricular ↓ RVS (doses altas) Efeito “anti-anginoso” ↓ trabalho cardíaco ↑ oferta de O2 no miocárdio Produção de metabólito ativo Óxido nítrico (NO)

Nitroglicerina – Indicação PAS ≥ 90 mmHg Risco de hipotensão EAP SCA ICC descompensada

Nitroglicerina – Dose Ampola 25mg/ 5ml ou 50mg/ 10ml Modo de preparo Diluir em SG5% 1 ampola de 5 ou 10ml em 250 ml (25 ou 50mg/250ml) Concentração 100 ou 200 µg/ml Início de ação: 2-5 min Duração de ação: 5-10 min Segura no manejo das Emergências Hipertensivas Dose recomendada Inicial de 5 a 10 µg/min Máximo de 100 µg/min

Nitroglicerina Usar recipiente de vidro para infusão Contra-indicação Uso de inibidor da fosfodiesterase nas últimas 24h Alto risco de hipotensão Efeitos adversos Cefaléia, rubor facial, taquicardia e hipotensão Metemoglobinemia (infusão de altas doses) Tolerância Após uso em 24-48h